Neoadj ph 2 AI Plus Everolimus nelle donne in postmenopausa con ER Pos/HER2 Neg, punteggio di rischio basso

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario invasivo positivo per i recettori ormonali, HER2 negativo.
• I tumori devono essere positivi al recettore per gli estrogeni e/o il progesterone secondo le linee guida ASCO/CAP 2010 come colorazione nucleare ER o PR ≥ 1% positiva mediante immunoistochimica. I risultati dei recettori per estrogeni e/o progesterone ottenuti da Oncotype Dx non saranno accettati.
• I tumori devono essere HER2 negativi come definito secondo ASCO/CAP 2013, come HER2 0 - 1+ da IHC o FISH o CISH non amplificati. Se HER2 IHC è 2+, FISH/CISH deve essere eseguito e non deve essere positivo (deve essere un rapporto di < 2), ma altrimenti FISH/CISH non è richiesto se IHC è 0 o 1+ secondo gli standard istituzionali.
• Le pazienti non devono essere state sottoposte a precedente intervento di chirurgia conservativa del seno omolaterale o mastectomia totale ed essere idonee al trattamento neoadiuvante.
• Stadio clinico II-IIIC (T2-4 N0-3 M0) mediante mammografia, ecografia o risonanza magnetica
• Punteggio di recidiva Oncotpye Dx al basale <25.
• Studi di stadiazione con TAC del torace e dell'addome e scintigrafia ossea o PET/TC sono necessari per lo stadio clinico III e sono considerati facoltativi per i tumori al seno in stadio II.

• I pazienti con carcinoma mammario bilaterale multifocale, multicentrico e sincrono sono ammessi:

  • La malattia multifocale è definita come più di un tumore invasivo < 2 cm dalla lesione più grande all'interno dello stesso quadrante mammario.
  • La malattia multicentrica è definita come più di un tumore invasivo ≥ 2 cm dalla lesione più grande all'interno dello stesso quadrante mammario o più di una lesione in quadranti diversi.
  • La malattia bilaterale sincrona è definita come carcinoma mammario invasivo in entrambi i seni, diagnosticato entro 30 giorni l'uno dall'altro.
  • Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo multicentrico o bilaterale, tutte le lesioni campionate devono essere positive al recettore ormonale e HER2 negative. Qualsiasi lesione che misura > 1 cm deve avere un Oncotipo Dx e il punteggio deve essere < 25. Le lesioni di dimensioni inferiori a 1 cm non sono necessarie per avere un Oncotype Dx. Una lesione (tipicamente la più grande) dovrebbe essere designata come lesione target per la quale verrà valutata la risposta clinica e radiografica alla terapia neoadiuvante.
  • I pazienti con un carcinoma invasivo positivo per il recettore ormonale e HER2 negativo che soddisfa i criteri dello studio possono avere un carcinoma duttale in situ in un altro quadrante della stessa mammella o nel seno controlaterale anche se il DCIS è negativo per il recettore ormonale.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, come definito da una conta dei granulociti periferici ≥ 1.500/ml, emoglobina ≥ 9 g/dL e una conta piastrinica ≥ 100.000/ml entro 28 giorni prima della registrazione.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica ottenuta entro 28 giorni prima della registrazione e documentata da tutti i seguenti:

  • Bilirubina ≤ 1,5 mg/dL (o ≤ 3,0 mg/dL se dovuta alla sindrome di Gilbert)
  • ALT e AST ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (IULN)
  • Fosfatasi alcalina ≤ 1,5 x IULN
• I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata con livello di creatinina sierica ≤ IULN entro 28 giorni prima della registrazione.
• I pazienti devono avere un colesterolo a digiuno ≤ 300 mg/dl OR ≤7,75 mmol/L e trigliceridi ≤ 2,5 x IULN ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione. I pazienti possono assumere agenti ipolipemizzanti per raggiungere questi valori.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG di 0-2.
• I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale.

• Donne in post-menopausa (le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno > 18 anni di età e hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori o biochimicamente postmenopausale per livelli di estradiolo e FSH) prima dell'arruolamento, o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) prima dell'arruolamento. La soppressione ovarica medica con agonisti LHRH per rendere una paziente in postmenopausa non sarà accettabile.

  16. I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono essere informati della natura sperimentale di questo studio e devono firmare e dare il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening in conformità con le linee guida istituzionali e federali.

Criteri di esclusione:

• Le pazienti non devono avere un carcinoma mammario infiammatorio (T4d) e non devono avere un carcinoma mammario metastatico (malattia allo stadio IV).
• I pazienti non devono essere stati esposti in precedenza agli inibitori di mTOR (ad es. rapamicina, everolimus, sirolimus, temsirolimus, deforolimus).
• I pazienti non devono essere stati trattati in precedenza con alcun farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti e non devono pianificare di ricevere altri farmaci sperimentali per la durata dello studio.
• Il paziente potrebbe non avere alcuna compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che possa alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c> 8% entro 28 giorni prima della registrazione nonostante una terapia adeguata.
• Pazienti che hanno qualsiasi malattia cardiaca grave e/o non controllata entro ≤ 6 mesi prima dell'inizio di everolimus, tra cui: angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association, infarto miocardico, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
• I pazienti non devono avere un allotrapianto d'organo o altra storia di compromissione immunitaria.
• I pazienti non devono ricevere un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• I pazienti non devono avere una storia nota di sieropositività da HIV

• I pazienti non devono avere una diagnosi nota di epatite B o C. I pazienti con i seguenti fattori di rischio devono essere sottoposti a pre-trattamento di screening dell'epatite:

  • Trasfusioni di sangue prima del 1990
  • Utilizzatori attuali o precedenti di droghe per via endovenosa
  • Dialisi in corso o precedente
  • Contatto familiare con un paziente affetto da epatite B o C
  • Attuale o precedente attività sessuale ad alto rischio
  • Storia di ittero.
• I pazienti non devono avere alcuna malattia polmonare sottostante non controllata nota o funzionalità polmonare gravemente compromessa (spirometria e DLCO 50% o meno del normale e saturazione O2 88% o meno a riposo in aria ambiente),
• Infezione grave attiva (acuta o cronica) o incontrollata.
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di Everolimus o che hanno intenzione di ricevere tale vaccinazione durante il trattamento del protocollo. Il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a;
• Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima della somministrazione;
• I pazienti non devono aver assunto nei 14 giorni precedenti la registrazione, assumere, né pianificare di assumere durante il trattamento del protocollo, potenti inibitori del CYP3A4 e/o induttori del CYP3A4.
• Pazienti con diatesi emorragica attiva.