Terapia de combinación novedosa en el tratamiento del linfoma de células B agresivo en recaída y refractario

Criterios de inclusión:

• Pacientes con diagnóstico histológico para una de las siguientes histologías según la Organización Mundial de la Salud: documentado en el diagnóstico inicial o en la recaída:

  • Linfoma difuso de células grandes, de células B (incluye linfoma primario de células B del mediastino, linfoma de células B ricas en células T);
  • Linfoma indolente previo (linfoma folicular, linfoma de la zona marginal, incluido el linfoma MALT extraganglionar, linfoma linfoplasmacitoide) con transformación a linfoma difuso de células B grandes en la recaída más reciente (la prueba de transformación mediante biopsia es obligatoria);
  • Linfoma inclasificable de células B con características indeterminadas entre el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de Burkitt.
• La prueba de biopsia de la enfermedad en el diagnóstico inicial es obligatoria. Se prefiere repetir la biopsia en la enfermedad refractaria primaria, pero no es obligatorio para confirmar la progresión de la enfermedad. Se prefiere una biopsia en la recaída, pero no es obligatoria. Los centros participantes deberán designar un patólogo experto local de referencia que confirmará el diagnóstico de los pacientes matriculados en dicho centro.
• Los pacientes deben ser CD20+ para ser elegibles para el estudio.
• Enfermedad medible clínica y/o radiológicamente (un sitio medible bidimensionalmente). Las mediciones/evaluaciones deben realizarse dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• La exploración previa con FDG-PET, si se realizó al inicio, debe ser positiva (linfoma ávido de FDG conocido)
• Los pacientes con linfoma de células B agresivo de novo deben haber recaído o progresado, o tener enfermedad refractaria, después de 1 línea de terapia previa (quimioterapia R-CHOP o equivalente). Los pacientes con transformación histológica de linfoma de bajo grado pueden haber tenido hasta 3 regímenes de tratamiento previos. Los pacientes con linfoma transformado de bajo grado tratados con un régimen sin antraciclinas pueden inscribirse a discreción del investigador.
• La edad del paciente es ≥16 años. No se recomiendan pacientes mayores de 65 años para este estudio.
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
• El paciente debe ser considerado apto para quimioterapia intensiva y TACM, y un candidato apropiado para recibir quimioterapia de rescate de segunda línea y TACM.
• Esperanza de vida > 90 días.
• Requisitos de laboratorio: (debe realizarse dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización)

Hematología:

• Granulocitos (AGC) ≥ 1,0 x 10^9/L (independiente del soporte del factor de crecimiento)
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (50 x 10^9/L si hay afectación de la médula ósea por linfoma, independientemente del soporte transfusional)

Bioquímica:

• AST y ALT ≤ 3x ULN (si ambos se realizan, ambos deben ser <3x UNL)
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5x ULN (≤ 5x ULN si la enfermedad de Gilbert)
• Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN (o TFG estimada de ≥ 40 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula de Cockcroft Gault).

Las mujeres deben ser posmenopáusicas, estériles quirúrgicamente o usar formas confiables de anticoncepción durante el estudio. Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Estas restricciones se aplican durante 12 meses (1 año) después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo (ya sea por gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG] en suero) u orina) y dar negativo dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.

El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar.

Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes aleatorizados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber límites geográficos razonables (por ejemplo: 1 hora y media de distancia en automóvil) para los pacientes que se consideran para este ensayo. Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes aleatorizados en este ensayo estarán disponibles para la documentación completa del tratamiento, la evaluación de la respuesta, los eventos adversos y el seguimiento.

De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 5 días hábiles posteriores a la aleatorización del paciente.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma y cáncer de vejiga superficial tratados adecuadamente, cáncer in situ de cuello uterino o mama tratado curativamente, o cáncer de próstata extirpado localizado, otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años.
• Compromiso activo y descontrolado del sistema nervioso central, meníngeo o parenquimatoso. Son elegibles los pacientes con enfermedad del SNC en la presentación inicial y que se encuentran en RC del SNC en el momento de la recaída. Se debe realizar una resonancia magnética y/o una punción lumbar si existe sospecha clínica de enfermedad activa del SNC.
• Cirugía mayor realizada dentro de los 10 días posteriores a la aleatorización.
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de la hepatitis C, infección activa por el virus de la hepatitis B o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (IV). Los pacientes con serología de hepatitis B que sugiera infección son elegibles si son negativos para el ADN del VHB y reciben tratamiento antiviral al mismo tiempo. Son elegibles los pacientes con antecedentes de hepatitis C que hayan erradicado el virus.
• Pacientes que han sido vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo define la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• Cualquier enfermedad activa grave o condición médica comórbida, incluida la enfermedad psiquiátrica, que el investigador local considere que impide la administración segura del protocolo de tratamiento planificado o el seguimiento requerido.

• Cualquier otra enfermedad intercurrente grave, afección que ponga en peligro la vida, disfunción de un sistema orgánico o afección médica que, a juicio del investigador local, comprometa la seguridad del sujeto, interfiera con la absorción o el metabolismo de las tabletas de selinexor, o impida la administración segura del protocolo de tratamiento planificado o el seguimiento requerido. -up, incluyendo (por ejemplo):

  • infección bacteriana, fúngica o viral activa e incontrolada;
  • disfunción cardíaca clínicamente significativa o enfermedad cardiovascular.
• Mujeres embarazadas o lactantes, o mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio.
• Los pacientes no son elegibles si tienen una hipersensibilidad conocida a los medicamentos del estudio o sus componentes.