Nova terapia de combinação no tratamento de linfoma de células B agressivo recidivante e refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico histológico para uma das seguintes histologias de acordo com a Organização Mundial da Saúde: documentado no diagnóstico inicial ou na recaída:

  • Linfoma difuso de grandes células, células B (inclui linfoma mediastinal primário de células B, linfoma de células B rico em células T);
  • Linfoma indolente anterior (linfoma folicular, linfoma de zona marginal, incluindo linfoma MALT extranodal, linfoma linfoplasmocitóide) com transformação em linfoma difuso de grandes células B na recidiva mais recente (é obrigatória a comprovação da transformação por biópsia);
  • Linfoma inclassificável de células B com características indeterminadas entre linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Burkitt.
• A comprovação da doença por biópsia no diagnóstico inicial é obrigatória. Uma biópsia repetida na doença refratária primária é preferível, mas não obrigatória, para confirmar a progressão da doença. Uma biópsia na recidiva é preferida, mas não obrigatória. Os centros participantes devem designar um patologista especialista de referência local que confirmará o diagnóstico para os pacientes inscritos naquele centro.
• Os pacientes devem ser CD20+ para serem elegíveis para o estudo.
• Doença clinicamente e/ou radiologicamente mensurável (um local mensurável bidimensionalmente). As medições/avaliações devem ser feitas até 28 dias antes da randomização.
• FDG-PET anterior, se feito na linha de base, deve ser positivo (conhecido linfoma ávido por FDG)
• Pacientes com linfoma de células B agressivo de novo devem ter recaído ou progredido, ou ter doença refratária, após 1 linha anterior de terapia (quimioterapia R-CHOP ou equivalente). Pacientes com transformação histológica de linfoma de baixo grau podem ter recebido até 3 regimes de tratamento anteriores. Os pacientes com linfoma de baixo grau transformado tratados com um regime sem antraciclina podem ser inscritos a critério do investigador.
• A idade do paciente é ≥16 anos. Pacientes com mais de 65 anos de idade não são recomendados para este estudo.
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.
• O paciente deve ser considerado apto para quimioterapia intensiva e ASCT, e um candidato adequado para receber quimioterapia de resgate de segunda linha e ASCT.
• Expectativa de vida > 90 dias.
• Requisitos laboratoriais: (deve ser feito dentro de 14 dias após a randomização)

Hematologia:

• Granulócitos (AGC) ≥ 1,0 x 10^9/L (independente do suporte do fator de crescimento)
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (50 x 10^9/L se envolvimento da medula óssea por linfoma, independente do suporte transfusional)

Bioquímica:

• AST e ALT ≤ 3x LSN (se ambos forem feitos, ambos devem ser <3x UNL)
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5x LSN (≤ 5x LSN se doença de Gilbert)
• Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN (ou TFG estimada de ≥ 40 mL/min/1,73m2 usando a fórmula de Cockcroft Gault).

As mulheres devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou usar formas confiáveis ​​de contracepção durante o estudo. As mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos devem praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos. Os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo. Essas restrições se aplicam por 12 meses (1 ano) após a última dose do medicamento em estudo.

• As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez (seja por beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG] sérica) ou urina) com resultado negativo dentro de 14 dias antes da randomização. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo.

O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar.

Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes randomizados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo. Os investigadores devem assegurar-se de que os pacientes randomizados neste estudo estarão disponíveis para documentação completa do tratamento, avaliação da resposta, eventos adversos e acompanhamento.

De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 5 dias úteis após a randomização do paciente.

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras neoplasias malignas, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado e câncer de bexiga superficial, câncer in situ do colo do útero ou mama tratado curativamente ou câncer de próstata excisado localizado, outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 3 anos.
• Envolvimento ativo e descontrolado do sistema nervoso central, meníngeo ou parenquimatoso. Os pacientes com doença do SNC na apresentação inicial e que estão em uma RC do SNC no momento da recidiva são elegíveis. A ressonância magnética e/ou punção lombar devem ser realizadas se houver suspeita clínica de doença ativa do SNC.
• Cirurgia de grande porte realizada dentro de 10 dias após a randomização.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa pelo vírus da hepatite C, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada que requeira antibióticos intravenosos (IV). Os pacientes com sorologia para hepatite B sugestiva de infecção são elegíveis se forem negativos para o DNA do VHB e tratados concomitantemente com terapia antiviral. Pacientes com histórico de hepatite C que erradicaram o vírus são elegíveis.
• Pacientes que foram vacinados com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a randomização.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association.
• Qualquer doença ativa grave ou condição médica comórbida, incluindo doença psiquiátrica, julgada pelo investigador local como impedindo a administração segura do tratamento de protocolo planejado ou acompanhamento necessário.

• Qualquer outra doença grave intercorrente, condição com risco de vida, disfunção do sistema de órgãos ou condição médica considerada pelo investigador local como comprometendo a segurança do indivíduo, interferindo na absorção ou metabolismo dos comprimidos de selinexor ou impedindo a administração segura do tratamento de protocolo planejado ou acompanhamento necessário -up, incluindo (por exemplo):

  • infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e descontrolada;
  • disfunção cardíaca clinicamente significativa ou doença cardiovascular.
• Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar um método adequado de controle de natalidade durante o estudo.
• Os pacientes não são elegíveis se tiverem hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo ou seus componentes.