Nieuwe combinatietherapie bij de behandeling van recidiverend en refractair agressief B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een histologische diagnose voor een van de volgende histologieën volgens de Wereldgezondheidsorganisatie: gedocumenteerd bij de eerste diagnose of bij terugval:

  • Diffuus grootcellig lymfoom, B-cel (inclusief primair mediastinaal B-cellymfoom, T-celrijk B-cellymfoom);
  • Eerder indolent lymfoom (folliculair lymfoom, lymfoom in de marginale zone, inclusief extranodaal MALT-lymfoom, lymfoplasmacytoïde lymfoom) met transformatie naar diffuus grootcellig B-cellymfoom bij de meest recente terugval (biopsie bewijs van transformatie is verplicht);
  • Niet-classificeerbaar B-cellymfoom met onbepaalde kenmerken tussen diffuus grootcellig B-cellymfoom en Burkitt-lymfoom.
• Biopsiebewijs van ziekte bij de eerste diagnose is verplicht. Een herhaalde biopsie bij primaire refractaire ziekte heeft de voorkeur, maar is niet verplicht om progressieve ziekte te bevestigen. Een biopsie bij terugval heeft de voorkeur maar is niet verplicht. Deelnemende centra moeten een lokale referentie-patholoog aanwijzen die de diagnose zal bevestigen voor de patiënten die in dat centrum zijn ingeschreven.
• Patiënten moeten CD20+ zijn om in aanmerking te komen voor de studie.
• Klinisch en/of radiologisch meetbare ziekte (één plaats tweedimensionaal meetbaar). Metingen/evaluaties moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie worden uitgevoerd.
• Voorafgaande FDG-PET-scan, indien gedaan bij baseline, moet positief zijn (bekend FDG-avid lymfoom)
• Patiënten met de novo agressief B-cellymfoom moeten een recidief of progressie hebben gehad, of een refractaire ziekte hebben, na 1 eerdere behandelingslijn (R-CHOP-chemotherapie of equivalent). Patiënten met histologische transformatie van laaggradig lymfoom kunnen tot 3 eerdere behandelingsschema's hebben gehad. Patiënten met getransformeerd laaggradig lymfoom die worden behandeld met een niet-anthracyclineregime kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
• De leeftijd van de patiënt is ≥16 jaar. Patiënten ouder dan 65 jaar worden niet aanbevolen voor deze studie.
• ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2.
• De patiënt moet geschikt worden geacht voor intensieve chemotherapie en ASCT, en een geschikte kandidaat voor tweedelijns salvagechemotherapie en ASCT.
• Levensverwachting > 90 dagen.
• Laboratoriumvereisten: (moet worden gedaan binnen 14 dagen na randomisatie)

Hematologie:

• Granulocyten (AGC) ≥ 1,0 x 10^9/L (onafhankelijk van groeifactorondersteuning)
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/l (50 x 10^9/l als beenmergbetrokkenheid door lymfoom, onafhankelijk van transfusieondersteuning)

Biochemie:

• AST en ALT ≤ 3x ULN (als beide zijn gedaan, moeten beide <3x UNL zijn)
• Serum totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN (≤ 5x ULN bij de ziekte van Gilbert)
• Serumcreatinine ≤ 1,5x ULN (of geschatte GFR van ≥ 40 ml/min/1,73 m2 met behulp van de Cockcroft Gault-formule).

Vrouwen moeten tijdens de studie postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of betrouwbare vormen van anticonceptie gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die seksueel actief zijn, moeten tijdens en na het onderzoek een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen in overeenstemming met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Mannen moeten ermee instemmen om tijdens en na het onderzoek geen sperma te doneren. Deze beperkingen gelden gedurende 12 maanden (1 jaar) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een zwangerschapstest worden afgenomen (hetzij met serum beta-humaan choriongonadotrofine [B-hCG]) of urine) en deze moet binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie negatief zijn bevonden. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.

Toestemming van de patiënt moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten. Elke patiënt moet een toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek om zijn bereidheid om deel te nemen te documenteren.

Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up. Patiënten die in deze studie gerandomiseerd zijn, moeten in het deelnemende centrum worden behandeld en gevolgd. Dit houdt in dat er redelijke geografische grenzen moeten zijn (bijvoorbeeld: 1 ½ uur rijden) voor patiënten die in aanmerking komen voor deze studie. Onderzoekers moeten zich ervan verzekeren dat de patiënten die in dit onderzoek zijn gerandomiseerd, beschikbaar zullen zijn voor volledige documentatie van de behandeling, responsbeoordeling, bijwerkingen en follow-up.

In overeenstemming met het CCTG-beleid moet de protocolbehandeling binnen 5 werkdagen na randomisatie van de patiënt beginnen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker en oppervlakkige blaaskanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix of borst, of gelokaliseerde weggesneden prostaatkanker, andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte voor ≥ 3 jaar.
• Actieve en ongecontroleerde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel, meningeaal of parenchymaal. Patiënten met CZS-aandoening bij de eerste presentatie en die in een CZS CR zijn op het moment van terugval komen in aanmerking. MRI-scanning en/of lumbaalpunctie moeten worden uitgevoerd als er een klinische verdenking bestaat van een actieve CZS-aandoening.
• Grote operatie uitgevoerd binnen 10 dagen na randomisatie.
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis C-virusinfectie, actieve hepatitis B-virusinfectie of een ongecontroleerde actieve systemische infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist. Patiënten met hepatitis B-serologie die wijzen op infectie komen in aanmerking als ze HBV-DNA-negatief zijn en gelijktijdig worden behandeld met antivirale therapie. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C die het virus hebben uitgeroeid, komen in aanmerking.
• Patiënten die binnen 4 weken na randomisatie zijn gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins.
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification.
• Elke ernstige actieve ziekte of comorbide medische aandoening, inclusief psychiatrische ziekte, die door de lokale onderzoeker wordt beoordeeld als een veilige toediening van de geplande protocolbehandeling of vereiste follow-up.

• Elke andere ernstige bijkomende ziekte, levensbedreigende aandoening, disfunctie van het orgaansysteem of medische aandoening die volgens de lokale onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt, de absorptie of het metabolisme van selinexor-tabletten verstoort of een veilige toediening van de geplande protocolbehandeling of de vereiste follow-up verhindert. -omhoog, inclusief (bijvoorbeeld):

  • actieve, ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virale infectie;
  • klinisch significante cardiale disfunctie of hart- en vaatziekten.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of vrouwen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om tijdens de duur van het onderzoek een adequate anticonceptiemethode te gebruiken.
• Patiënten komen niet in aanmerking als ze een bekende overgevoeligheid hebben voor de onderzoeksgeneesmiddelen of hun componenten.