Nowatorska terapia skojarzona w leczeniu nawrotowego i opornego na leczenie agresywnego chłoniaka z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z rozpoznaniem histologicznym jednego z następujących typów histologicznych według Światowej Organizacji Zdrowia: udokumentowane przy wstępnej diagnozie lub nawrocie:

  • Rozlany chłoniak z dużych komórek, B-komórkowy (obejmuje pierwotnego chłoniaka śródpiersia z komórek B, chłoniaka z komórek B bogatych w komórki T);
  • przebyty chłoniak indolentny (chłoniak grudkowy, chłoniak strefy brzeżnej, w tym pozawęzłowy chłoniak MALT, chłoniak limfoplazmatoidalny) z transformacją w rozlanego chłoniaka z dużych limfocytów B w ostatnim nawrocie (konieczne jest potwierdzenie transformacji z biopsji);
  • Niesklasyfikowany chłoniak z komórek B o nieokreślonych cechach między rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B a chłoniakiem Burkitta.
• Biopsja potwierdzająca chorobę przy wstępnej diagnozie jest obowiązkowa. Powtórna biopsja w pierwotnej chorobie opornej na leczenie jest preferowana, ale nie obowiązkowa, w celu potwierdzenia progresji choroby. Biopsja przy nawrocie jest preferowana, ale nie jest obowiązkowa. Ośrodki uczestniczące muszą wyznaczyć lokalnego referencyjnego eksperta patologa, który potwierdzi diagnozę pacjentów zapisanych do tego ośrodka.
• Aby kwalifikować się do badania, pacjenci muszą mieć CD20+.
• Choroba mierzalna klinicznie i/lub radiologicznie (jedno miejsce mierzalne dwuwymiarowo). Pomiary/oceny należy wykonać w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Wcześniejsze badanie FDG-PET, jeśli wykonano je na początku badania, musi być dodatnie (znany chłoniak zachłanny na FDG)
• Pacjenci z agresywnym chłoniakiem z limfocytów B de novo muszą mieć nawrót lub progresję lub chorobę oporną na leczenie po 1 wcześniejszej linii leczenia (chemioterapia R-CHOP lub równoważna). Pacjenci z transformacją histologiczną chłoniaka o niskim stopniu złośliwości mogli być poddani wcześniej 3 schematom leczenia. Pacjenci z transformowanym chłoniakiem o niskim stopniu złośliwości leczeni schematem bez antracyklin mogą zostać włączeni według uznania badacza.
• Wiek pacjenta ≥16 lat. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat nie są zalecani do tego badania.
• Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.
• Pacjenta należy uznać za zdolnego do intensywnej chemioterapii i ASCT oraz odpowiedniego kandydata do chemioterapii ratunkowej drugiego rzutu i ASCT.
• Oczekiwana długość życia > 90 dni.
• Wymagania laboratoryjne: (należy wykonać w ciągu 14 dni od randomizacji)

Hematologia:

• Granulocyty (AGC) ≥ 1,0 x 10^9/L (niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu)
• Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/L (50 x 10^9/L w przypadku zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka, niezależnie od wspomagania transfuzji)

Biochemia:

• AST i ALT ≤ 3x GGN (jeśli oba są wykonane, oba muszą być <3x UNL)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5x GGN (≤ 5x GGN w przypadku choroby Gilberta)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x GGN (lub szacowany GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m2 przy użyciu formuły Cockcrofta Gaulta).

Kobiety muszą być po menopauzie, chirurgicznie bezpłodne lub stosować skuteczne formy antykoncepcji podczas studiów. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie i po zakończeniu badania, zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod kontroli urodzeń u uczestników badań klinicznych. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie i po zakończeniu badania. Ograniczenia te obowiązują przez 12 miesięcy (1 rok) od ostatniej dawki badanego leku.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy (albo na oznaczenie beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [B-hCG] w surowicy) albo z moczu) i wynik ujemny w ciągu 14 dni przed randomizacją. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania.

Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody przed włączeniem do badania, aby udokumentować chęć udziału.

Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Pacjenci przydzieleni losowo do tego badania muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku. Oznacza to, że muszą istnieć rozsądne ograniczenia geograficzne (na przykład: 1,5 godziny jazdy samochodem) nałożone na pacjentów branych pod uwagę w tym badaniu. Badacze muszą upewnić się, że pacjenci przydzieleni losowo do tego badania będą dostępni w celu uzyskania pełnej dokumentacji leczenia, oceny odpowiedzi, zdarzeń niepożądanych i obserwacji.

Zgodnie z polityką CCTG leczenie według protokołu należy rozpocząć w ciągu 5 dni roboczych od randomizacji pacjentów.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry i powierzchownego raka pęcherza moczowego, leczonego in situ raka szyjki macicy lub piersi lub zlokalizowanego wyciętego raka gruczołu krokowego, innych guzów litych leczonych leczonych bez objawów choroby przez ≥ 3 lata.
• Aktywne i niekontrolowane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, oponowe lub miąższowe. Kwalifikują się pacjenci z chorobą OUN w początkowej fazie i u których w momencie nawrotu choroby OUN występuje CR. Badanie MRI i/lub nakłucie lędźwiowe należy wykonać, jeśli istnieje kliniczne podejrzenie czynnej choroby OUN.
• Duża operacja przeprowadzona w ciągu 10 dni od randomizacji.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub jakiekolwiek niekontrolowane, czynne zakażenie ogólnoustrojowe wymagające dożylnego (iv.) antybiotyku. Pacjenci z serologią zapalenia wątroby typu B sugerującą zakażenie kwalifikują się, jeśli są HBV DNA-ujemni i jednocześnie leczeni terapią przeciwwirusową. Kwalifikują się pacjenci z zapaleniem wątroby typu C w przeszłości, którzy wyeliminowali wirusa.
• Pacjenci, którzy zostali zaszczepieni żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od randomizacji.
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association.
• Jakakolwiek poważna czynna choroba lub współistniejący stan chorobowy, w tym choroba psychiczna, w ocenie lokalnego badacza wykluczająca bezpieczne zastosowanie zaplanowanego leczenia lub wymaganej obserwacji.

• Jakakolwiek inna współistniejąca poważna choroba, stan zagrażający życiu, dysfunkcja układu narządów lub stan chorobowy, który w ocenie miejscowego badacza zagraża bezpieczeństwu pacjenta, zakłóca wchłanianie lub metabolizm tabletek selinexoru lub uniemożliwia bezpieczne podanie zaplanowanego protokołu leczenia lub wymaganego postępowania -up, w tym (na przykład):

  • aktywna, niekontrolowana infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa;
  • klinicznie istotna dysfunkcja serca lub choroba sercowo-naczyniowa.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej metody kontroli urodzeń w czasie trwania badania.
• Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli mają znaną nadwrażliwość na badane leki lub ich składniki.