Control de cannabinoides de los circuitos neuronales de extinción del miedo en humanos

La incapacidad para suprimir las respuestas de miedo inapropiadas es el sello distintivo de los trastornos de ansiedad, como el trastorno de estrés postraumático (TEPT), el pánico y los trastornos de fobia. La extinción del miedo ocurre durante la terapia de exposición; sin embargo, esto es temporal y el miedo a menudo reaparece con el paso del tiempo (recuperación espontánea), lo que socava el mantenimiento de los logros terapéuticos. Mejorar los sustratos neuronales y neuroquímicos involucrados en la retención de la memoria de extinción será fundamental para resolver este desafío. Los estudios en animales han demostrado que la activación del sistema cannabinoide dentro de la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal ventromedial (AMYG, HPC, vmPFC, respectivamente), estructuras cerebrales críticas para la expresión del miedo y el aprendizaje de la extinción, mejora la extinción del miedo y su retención. Específicamente, los agonistas de los receptores CB1, como el Δ9-tetrahidrocannibinol (THC), pueden facilitar el recuerdo de la extinción al prevenir la recuperación del miedo extinguido en ratas. Sin embargo, este fenómeno no ha sido, pero debería ser, investigado en humanos. Este proyecto de prueba de concepto tiene como objetivo específico evaluar los efectos del THC en el recuerdo del aprendizaje de extinción y la activación del circuito neuronal subyacente (HPC, vmPFC) cuando se prueba 24 horas y 1 semana después del entrenamiento de extinción, y determinar si el mantenimiento de la extinción la retención (1 semana después) está mediada por la mejora de la activación de vmPFC-HPC por THC observada durante una prueba de recuerdo 24 horas después del aprendizaje de extinción. En un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, entre sujetos, los investigadores combinarán un paradigma pavloviano estándar de extinción del miedo en fMRI y registros simultáneos de conductancia de la piel con un desafío farmacológico agudo con THC sintético oral antes del aprendizaje de extinción en personas sanas. voluntarios adultos (n=80) y prueban la retención de la extinción y el mantenimiento del aprendizaje de la extinción a las 24 horas y 1 semana después, así como la renovación del miedo. Este estudio de prueba de concepto proporciona la prueba más traslacional, impactante, informativa y crítica y el primer paso hacia el desarrollo de moduladores de cannabinoides como una estrategia complementaria a las terapias basadas en la exposición para aumentar la retención de la extinción y prevenir el regreso de los recuerdos del miedo en los pacientes. con TEPT y otros trastornos de ansiedad.