Seguimiento clínico del estado de los anticuerpos anticarbamilados en la artritis reumatoide

Seguimiento clínico del Estado de Anticuerpos Anti-Carbamilados en pacientes con Artritis Reumatoide a los 6, 12 y 18 meses.

Concepto

Los pacientes con artritis reumatoide (AR) con anticuerpos contra proteínas carbamiladas (anti-CarP) positivos tienen un curso clínico más severo.

Fondo

La fisiopatología de base inmune de la AR es una de las más estudiadas. Ya sabemos que el antígeno peptídico citrulinado induce la formación de anticuerpos y la subsiguiente formación de anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico (anti-CCP). En algunos pacientes pueden explicarse las manifestaciones clínicas. Sin embargo, también es evidente que algunos grupos de pacientes con artritis reumatoide no tienen anticuerpos anti-CCP. Es posible entonces la presencia de una variedad de antígenos expuestos durante la enfermedad, y quizás diferentes presentaciones clínicas asociadas a cada uno.

El uso de anticuerpos anti-CCP ha sido incluido en los criterios de clasificación de la AR desarrollados por el American College of Rheumatology (ACR) en 2010 y generó la presencia de dos subgrupos de pacientes con AR, los positivos y negativos para anti-CCP . Es muy importante estudiar la presencia de anticuerpos anti-CCP en la población con AR porque influye en el comportamiento clínico y la respuesta al tratamiento. En artritis muy tempranas o indiferenciadas, la presencia de anticuerpos anti-CCP puede predecir la presencia de erosiones en el curso de la enfermedad. Por otro lado, los pacientes con anticuerpos anti-CCP negativos suelen tener mejores respuestas al tratamiento con metotrexato.

Inicialmente se pensó que el vínculo fisiopatológico obvio entre la AR y los péptidos citrulinados que conducen a la formación de anticuerpos era la causa aparente de las manifestaciones clínicas, pero pronto se demostró que había grupos de pacientes con manifestaciones clínicas de AR que no tenían anti-anticuerpos. Anticuerpos CCP por lo que su génesis no fue explicada por citrulinación. Entonces es posible una diversidad de antígenos expuestos durante la enfermedad y quizás diferentes presentaciones clínicas asociadas a cada uno oa sus combinaciones. De hecho, algunos estudios intentan mostrar otros posibles antígenos involucrados en la AR y uno de ellos utiliza la homocitrulina como base antigénica para la fisiopatología de la AR. La carbamilación u homocitrulinación es una modificación postraduccional de las proteínas que ocurre cuando el aminoácido lisina reacciona con el cianato en un proceso no mediado por enzimas generando homocitrulina. Mydel, Bokarewa y cols. demostraron que la inmunización de ratones con péptidos que contienen homocitrulina y citrulina conduce al desarrollo de artritis erosiva después de la inyección intraarticular de péptidos que contienen homocitrulina y propusieron que la activación de células T inducida por homocitrulina es un mecanismo clave en la patogenia de la artritis autoinmune, ya que sirve como un evento desencadenante inicial para el reconocimiento de neoepítopos de péptidos que contienen citrulina. Recientemente se ha demostrado que los pacientes con artritis reumatoide tienen proteínas homocitrulinadas en sus articulaciones que pueden desencadenar una respuesta inflamatoria con formación de anticuerpos contra la homocitrulina.

Shi et al. mostró en un estudio de 571 pacientes con AR y 350 sujetos sanos las siguientes afirmaciones:

• Los anticuerpos anti-péptido carbamilado (Anti-CarP) son diferentes de los anticuerpos Anti-CCP y no reaccionan de forma cruzada.
• Los anticuerpos Anti-CarP están presentes en sueros de pacientes con AR.
• Los anticuerpos anti-CarP se encuentran en sueros de pacientes sin anti-CCP.
• Los anticuerpos Anti-CarP se asocian con una mayor progresión del daño radiográfico.

Por lo tanto, los autoanticuerpos que reconocen anti-CarP son un nuevo marcador serológico prometedor para la AR negativa para anticuerpos anti-CCP y están asociados con un curso clínico más severo.

Hipótesis

Los pacientes con AR con anticuerpos anti-CarP positivos tienen un curso clínico más severo y un riesgo cardiovascular elevado.

Diseño

Es un estudio paralelo de seguimiento clínico, observacional.

Descripción de la(s) población(es) sujeta(s)

• Pacientes mayores de 18 años, de ambos sexos, con diagnóstico de AR según clasificación ACR European Leage Against Rheumatism (EULAR) 2010 que aceptaron y firmaron consentimiento informado que fueron atendidos en la Clínica de Reumatología del Hospital Universitario "Dr. José Eleuterio González”, Monterrey, NL. México.
• Exclusión: Enfermedad renal crónica y pacientes embarazadas Herramientas y procedimientos de evaluación
• DAS-28 VSG
• Perfil lipídico Duración del estudio en meses
• 18 puntos finales primarios
• Actividad clínica medida por DAS28-ESR en pacientes con AR según el estado de anticuerpos contra CarP a los 6, 12 y 18 meses Variables secundarias
• Número y dosis acumulada de Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad (FAME) según anticuerpos frente al estado anti-CarP a los 6, 12 y 18 meses
• Riesgo cardiovascular según estado de anticuerpos frente a anti-CarP a los 6, 12 y 18 meses Información clínica
• Número total de sujetos 262
• Número de sujetos para cada brazo de tratamiento 131
• Duración del estudio por paciente (en meses) 18

Objetivo primario

El objetivo principal de este estudio en sujetos adultos con AR es el siguiente:

1. Explorar las diferencias clínicas en los índices de actividad (DAS28-ESR) a los 6, 12 y 18 meses de seguimiento según el estado de anticuerpos anti-CarP

Objetivo(s) secundario(s) del estudio

Un objetivo secundario es el siguiente:

• Para investigar la tasa de remisión (DAS28-ESR) según el estado de anticuerpos anti-CarP
• Otros objetivos secundarios son los siguientes:
• Comparar el porcentaje de sujetos con DAS28-ESR Low Disease Activity (LDA) a los 6, 12 y 18 meses según el estado de anticuerpos anti-CarP
• Comparar la dosis acumulativa de prednisona entre grupos según el estado de anticuerpos anti-CarP
• Comparar el número y las dosis de FARME utilizados para tratar la AR entre grupos según el estado de anticuerpos anti CarP

Diseño del estudio

• Prospectivo, no aleatorizado, de etiqueta abierta
• Estudio de cohorte inicial

Criterios de valoración primarios de la eficacia del estudio

Los criterios de valoración principales de la eficacia son los siguientes:

• El porcentaje de sujetos que alcanzan DAS28-ESR < 2,6 a los 6, 12 y 18 meses en el grupo de anticuerpos positivos Anti CarP en comparación con el grupo de anticuerpos negativos Anti CarP

Estudiar criterios de valoración secundarios de eficacia

Los criterios de valoración secundarios de la eficacia son los siguientes:

• Porcentaje de sujetos con DAS28-ESR LDA a los 6, 12 y 18 meses a los 6, 12 y 18 meses en el brazo de anticuerpos anti CarP positivos en comparación con el brazo de anticuerpos Anti CarP negativos
• Mediana de la dosis acumulada de prednisona a los 18 meses a los 6, 12 y 18 meses en el brazo de anticuerpos positivos Anti CarP comparado con el brazo de anticuerpos negativos Anti CarP
• Promedio del número y dosis de FARME utilizados para tratar la AR en el momento de la inscripción a los 6, 12 y 18 meses en el brazo de anticuerpos positivos Anti CarP en comparación con el brazo de anticuerpos negativos Anti CarP
• Riesgo cardiovascular según estado de anticuerpos anti-CarP

Cálculo del tamaño de la muestra del estudio

En este estudio se seguirá un total de 262 sujetos. De acuerdo con el estudio piloto, se encontró una tasa de remisión de 12 meses en el brazo con anticuerpos anti-CarP positivos del 33 % en comparación con el brazo con anticuerpos anti-CarP negativos del 50 %, con una diferencia del 17 % en la tasa de remisión a los 12 meses de seguimiento. Se necesitan ciento treinta y tres pacientes por grupo. Se usó una prueba de chi cuadrado corregida por continuidad de 2 grupos con un nivel de significancia bilateral (alfa) de 0,05 para comparar el tamaño de la muestra y un 0,2 (beta) para la potencia.

Métodos estadísticos de estudio

Se utilizará estadística descriptiva para variables categóricas y numéricas. Las variables categóricas se expresarán en frecuencia y porcentaje; Las comparaciones se realizarán mediante la prueba de chi cuadrado. Variables numéricas, después de la prueba de normalidad las describiremos como media y mediana con desviación estándar (DE) y rango intercuartílico (RIC) según corresponda, respectivamente.

Para el punto final primario, se comparará la prueba de chi cuadrado con el porcentaje de remisión de DAS28-ESR por grupo.

Para los puntos finales secundarios compararemos mediante la prueba t o la U de Mann Whitnney la media o la mediana de la dosis acumulada de prednisona y el número de FAME utilizados.