Acompanhamento clínico do status de anticorpos anti-carbamilados na artrite reumatóide

Acompanhamento clínico do status de anticorpos anti-carbamilados em pacientes com artrite reumatoide aos 6, 12 e 18 meses.

Conceito

Pacientes com artrite reumatóide (AR) com anticorpos positivos contra proteínas carbamiladas (anti-CarP) têm um curso clínico mais grave.

Fundo

A fisiopatologia da AR baseada no sistema imunológico é uma das mais estudadas. Já sabemos que o antígeno do peptídeo citrulinado induz a formação de anticorpos e subsequentes anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP). Em alguns pacientes pode explicar as manifestações clínicas. No entanto, também é evidente que alguns grupos de pacientes com artrite reumatoide não possuem anticorpos anti-CCP. É possível então a presença de uma variedade de antígenos expostos durante a doença, e talvez diferentes apresentações clínicas associadas a cada um.

O uso de anticorpos anti-CCP foi incluído nos critérios de classificação da AR desenvolvidos pelo American College of Rheumatology (ACR) em 2010 e gerou a presença de dois subgrupos de pacientes com AR, o positivo e o negativo para anti-CCP . É muito importante estudar a presença de anticorpos anti-CCP na população com AR, pois influencia o comportamento clínico e a resposta ao tratamento. Na artrite muito precoce ou indiferenciada, a presença de anticorpos anti-CCP pode predizer a presença de erosões no curso da doença. Por outro lado, pacientes com anticorpos anti-CCP negativos tendem a apresentar melhores respostas ao tratamento com metotrexato.

Inicialmente pensou-se que a óbvia ligação fisiopatológica entre AR e peptídeos citrulinados levando à formação de anticorpos era a causa aparente das manifestações clínicas, mas logo foi demonstrado que havia grupos de pacientes com manifestações clínicas de AR que não apresentavam anti- Anticorpos CCP, portanto sua gênese não foi explicada pela citrulinação. Então é possível uma diversidade de antígenos expostos durante a doença e talvez diferentes apresentações clínicas associadas a cada um ou suas combinações. Então, na verdade, alguns estudos estão tentando mostrar outros possíveis antígenos envolvidos na AR e um deles usa a homocitrulina como base antigênica para a fisiopatologia da AR. A carbamilação ou homocitrulinação é uma modificação pós-traducional de proteínas que ocorre quando o aminoácido lisina reage com cianato em um processo não mediado por enzimas gerando a homocitrulina. Mydel, Bokarewa e cols. demonstrou que a imunização de camundongos com peptídeos contendo homocitrulina e citrulina leva ao desenvolvimento de artrite erosiva após injeção intra-articular de peptídeos contendo homocitrulina e propôs que a ativação induzida por homocitrulina de células T é um mecanismo chave na patogênese da artrite autoimune, pois serve como um evento desencadeador inicial para o reconhecimento de neo-epítopos de peptídeos contendo citrulina. Recentemente, foi demonstrado que pacientes com artrite reumatoide possuem proteínas homocitrulinadas em suas articulações que podem desencadear uma resposta inflamatória com formação de anticorpos contra a homocitrulina.

Shi et ai. mostrou em um estudo de 571 pacientes com AR e 350 indivíduos saudáveis ​​as seguintes afirmações:

• Os anticorpos antipeptídeos carbamilados (Anti-CarP) são diferentes dos anticorpos anti-CCP e não apresentam reação cruzada.
• Os anticorpos Anti-CarP estão presentes no soro de pacientes com AR.
• Anticorpos anti-CarP são encontrados em soros de pacientes sem anti-CCP.
• Os anticorpos Anti-CarP estão associados ao aumento da progressão para danos radiográficos.

Assim, autoanticorpos que reconhecem anti-CarP são um novo marcador sorológico promissor para anticorpos anti-CCP negativos para AR e estão associados a um curso clínico mais grave.

Hipótese

Pacientes com AR com anticorpos anti-CarP positivos têm curso clínico mais grave e risco cardiovascular elevado.

Projeto

É um estudo paralelo para seguimento clínico, observacional.

Descrição da(s) população(ões) sujeita(s)

• Pacientes maiores de 18 anos, de ambos os sexos, com diagnóstico de AR de acordo com a classificação ACR European Leage Against Rheumatism (EULAR) 2010 que aceitaram e assinaram o consentimento informado que foram atendidos na Clínica de Reumatologia do Hospital Universitário "Dr. José Eleuterio González", Monterrey, NL. México.
• Exclusão: Doença renal crônica e pacientes grávidas Instrumentos e procedimentos de avaliação
• DAS-28 ESR
• Perfil lipídico Duração do estudo em meses
• 18 pontos finais primários
• Atividade clínica medida por DAS28-ESR em pacientes com AR de acordo com anticorpos contra status anti-CarP em 6, 12 e 18 meses Pontos finais secundários
• Número e dose cumulativa de Drogas Antirreumáticas Modificadoras da Doença (DMARD) de acordo com anticorpos contra o estado anti-CarP aos 6, 12 e 18 meses
• Risco cardiovascular de acordo com os anticorpos contra o estado anti-CarP aos 6, 12 e 18 meses Informações Clínicas
• Número total de sujeitos 262
• Número de indivíduos para cada braço de tratamento 131
• Duração do estudo por paciente (em meses) 18

Objetivo primário

O objetivo primário deste estudo em indivíduos adultos com AR é o seguinte:

1. Explorar as diferenças clínicas nos índices de atividade (DAS28-ESR) aos 6, 12 e 18 meses de acompanhamento de acordo com o estado do anticorpo anti-CarP

Objetivo(s) secundário(s) do estudo

Um objetivo secundário é o seguinte:

• Para investigar a taxa de remissão (DAS28-ESR) de acordo com o status do anticorpo anti-CarP
• Outros objetivos secundários são os seguintes:
• Comparar a porcentagem de indivíduos com baixa atividade da doença DAS28-ESR (LDA) aos 6, 12 e 18 meses de acordo com o status do anticorpo anti-CarP
• Comparar a dose acumulativa de prednisona entre os grupos de acordo com o estado do anticorpo anti-CarP
• Comparar o número e as doses de DMARDs usados ​​para tratar a AR entre os grupos de acordo com o status de anticorpos anti-CarP

Design de estudo

• Prospectivo, Não Randomizado, Rótulo Aberto
• Estudo de coorte inicial

Desfechos primários de eficácia do estudo

Os endpoints primários de eficácia são os seguintes:

• A porcentagem de indivíduos que atendem DAS28-ESR < 2,6 em 6, 12 e 18 meses no braço de anticorpo positivo Anti CarP comparado ao braço de anticorpo negativo Anti CarP

Desfechos secundários de eficácia do estudo

Os endpoints secundários de eficácia são os seguintes:

• Porcentagem de indivíduos com DAS28-ESR LDA aos 6, 12 e 18 meses aos 6, 12 e 18 meses no braço de anticorpo positivo Anti CarP comparado ao braço de anticorpo negativo Anti CarP
• Mediana da dose acumulativa de prednisona aos 18 meses aos 6, 12 e 18 meses no braço de anticorpo anti-CarP positivo comparado ao braço de anticorpo anti-CarP negativo
• Média do número e doses de DMARDs usados ​​para tratar a AR na inclusão aos 6, 12 e 18 meses no braço de anticorpo positivo Anti CarP comparado ao braço de anticorpo negativo Anti CarP
• Risco cardiovascular de acordo com o status de anticorpos anti-CarP

Cálculo do tamanho da amostra do estudo

Um total de 262 indivíduos serão acompanhados neste estudo. De acordo com o estudo piloto, foi encontrada uma taxa de remissão de 12 meses no braço Anti CarP positivo de 33% em comparação com o braço Anti CarP negativo de 50%, com uma diferença de 17% na taxa de remissão em 12 meses de acompanhamento. São necessários cento e trinta e três pacientes por grupo. Um teste de qui-quadrado corrigido para continuidade de 2 grupos com um nível de significância de 2 lados (alfa) de 0,05 foi usado para comparar o tamanho da amostra e 0,2 (beta) para poder.

Estudar Métodos Estatísticos

Será utilizada estatística descritiva para variáveis ​​categóricas e numéricas. As variáveis ​​categóricas serão expressas em frequência e percentual; as comparações serão feitas pelo teste qui-quadrado. Variáveis ​​numéricas, após teste de normalidade iremos descrevê-las como média e mediana com desvio padrão (DP) e intervalo interquartil (IQR) conforme corresponde, respectivamente.

Para o desfecho primário, o teste do qui-quadrado comparará a porcentagem de remissão do DAS28-ESR por grupo.

Para os desfechos secundários, compararemos pelo teste t ou Mann Whitnney U a média da mediana da dose acumulativa de prednisona e número de DMARDs usados.