Atezolizumab combinado con quimioterapia inmunogénica en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo (ALICE)

Criterios de inclusión:

1. TNBC metastásico o incurable localmente avanzado, documentado histológicamente (negativo para HER2, ER y PR). La negatividad de HER2 se define como cualquiera de los siguientes según la evaluación del laboratorio local: hibridación in situ (ISH) no amplificada (proporción de HER2 a CEP17 < 2,0 o promedio de sonda única del número de copias del gen HER2 < 4 señales/célula), o IHC 0 o IHC 1+ (si hay más de un resultado de prueba disponible y no todos los resultados cumplen con la definición del criterio de inclusión, todos los resultados deben discutirse con el PI para establecer la elegibilidad del paciente). La negatividad de ER y PR se define como < 1 % y < 10 %, respectivamente, de células que expresan receptores hormonales mediante análisis IHC
2. Biopsia central o escisional adecuada recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. No se permite ningún tratamiento antitumoral entre el momento de la biopsia y el ingreso al estudio. Si un paciente ha recibido quimioterapia en el entorno metastásico, se debe obtener una nueva biopsia después de esta terapia.
3. Enfermedad medible según iRECIST
4. Formulario de consentimiento informado firmado
5. Mujeres u hombres de ≥ 18 años
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
7. En pacientes que han recibido tratamiento (neo)adyuvante con antraciclinas o ciclofosfamida, se requiere un mínimo de 12 meses desde el tratamiento con antraciclinas o ciclofosfamida hasta la recaída de la enfermedad
8. Un máximo de una línea previa con quimioterapia en el entorno metastásico
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
10. Las mujeres en edad fértil deben aceptar permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de <1% por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. . Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso adecuado de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación y los dispositivos intrauterinos (DIU) que liberan hormonas. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
11. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 3 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
12. Capaz de tragar medicamentos administrados por vía oral.
13. Función adecuada del órgano como se define en la Tabla 1 del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasias malignas distintas del cáncer de mama dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratadas con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente o cáncer de piel de células basales o de células escamosas)
2. A los pacientes con TNBC PD-L1 positivo conocido, según la evaluación del ensayo Ventana SP142 (IC ≥1 %) y sin quimioterapia previa en el entorno metastásico, se les debe ofrecer terapia estándar con nab-paclitaxel/atezolizumab fuera del ensayo, si tenía un intervalo libre de enfermedad de >12 meses después de la quimioterapia (neo)adyuvante previa, a menos que el paciente por otras razones no deba recibir nab-paclitaxel, según sus propias preferencias, la disponibilidad del fármaco o las recomendaciones del médico tratante. Un historial de progresión con taxanos en el entorno neoadyuvante, o efectos secundarios graves de la terapia con taxanos, pueden representar una razón suficiente para ofrecer la inclusión del paciente en el ensayo ALICE, si el médico considera que el paciente debe recibir antraciclinas en lugar de taxanos como 1er. terapia de línea para la enfermedad metastásica. Si se evaluó más de una biopsia de TNBC para PD-L1 mediante el ensayo SP142 y los resultados difieren, la determinación del estado de PD-L1 del paciente se basará en el mejor juicio clínico.
3. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización

4. Enfermedad conocida del SNC, excepto metástasis asintomáticas del SNC, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

   1. Enfermedad medible fuera del SNC
   2. Sin metástasis en mesencéfalo, protuberancia, bulbo raquídeo o médula espinal
   3. No hay requerimiento continuo de dexametasona como terapia para la enfermedad del SNC
   4. Sin radiación de lesiones cerebrales dentro de los 7 días previos a la aleatorización
   5. Sin enfermedad leptomeníngea
   6. Los pacientes con metástasis del SNC sintomáticas deben recibir radioterapia y/o cirugía para las metástasis del SNC. Después del tratamiento, estos pacientes pueden ser elegibles, si se cumplen todos los demás criterios.
5. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis. Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®)
6. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran analgésicos narcóticos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la aleatorización. Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (por ejemplo, metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la aleatorización.
7. Calcio ionizado > 1,2 x UNL. Se permite el uso de bisfosfonatos.
8. embarazada o amamantando
9. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior)
10. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) (clase II o superior), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización, arritmias inestables o angina inestable. Se excluirán los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 %. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores o FEVI < 50 % deben estar bajo un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
11. Infección grave dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización, que requiere hospitalización
12. Recibieron antibióticos orales o intravenosos dentro de la semana anterior al ciclo 1, día 1. Los pacientes que reciben profilaxis antibiótica de rutina (p. ej., para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o para extracción dental) son elegibles
13. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico. La colocación de catéter(es) de acceso venoso central no se considera un procedimiento quirúrgico mayor y, por lo tanto, está permitido
14. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
15. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab
16. Hipersensibilidad conocida a la doxorrubicina o ciclofosfamida o a alguno de sus excipientes

17. Antecedentes de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., sin artritis psoriásica) están permitidos siempre que cumplan con todas las siguientes condiciones:

    1. La erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal.
    2. La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia
    3. Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia)
18. Se sometió a un trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos
19. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
20. Una prueba positiva para el VIH
21. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y un anticuerpo positivo). a la prueba de anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC
22. Tuberculosis activa
23. Actualmente recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
24. Recibió tratamiento con moduladores de puntos de control inmunitarios, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1
25. Recibió tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o IL-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea más corto) antes de la aleatorización

26. Recibió tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, o requisito anticipado para medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo

    1. Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio.
    2. Los pacientes con antecedentes de reacción alérgica al medio de contraste intravenoso que requieren tratamiento previo con esteroides deben someterse a evaluaciones basales y posteriores del tumor mediante resonancia magnética.
    3. Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical.
27. Recibió terapia contra el cáncer (agentes médicos o radiación) dentro de la semana anterior al ciclo 1 del estudio, día 1.
28. Un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión del Investigador tratante
29. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación y los requisitos del juicio
30. Cualquier motivo por el que, a juicio del investigador, el paciente no deba participar. Esto incluye una evaluación cuidadosa de si la terapia estándar es preferible a la terapia de estudio, para el paciente individual.