Atetsolitsumabi yhdistettynä immunogeeniseen kemoterapiaan potilailla, joilla on metastaattinen kolminegatiivinen rintasyöpä (ALICE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Metastaattinen tai parantumaton paikallisesti edennyt, histologisesti dokumentoitu TNBC (negatiivinen HER2:lle, ER:lle ja PR:lle). HER2-negatiivisuus määritellään jompikumpi seuraavista paikallisen laboratorioarvioinnin perusteella: In situ -hybridisaatio (ISH) ei-amplifioitu (HER2:n ja CEP17:n suhde < 2,0 tai yhden koettimen keskimääräinen HER2-geenin kopioluku < 4 signaalia/solu) tai IHC 0 tai IHC 1+ (jos saatavilla on useampi kuin yksi testitulos eivätkä kaikki tulokset täytä sisällyttämiskriteerin määritelmää, kaikista tuloksista tulee keskustella PI:n kanssa potilaan kelpoisuuden määrittämiseksi). ER- ja PR-negatiivisuudeksi määritellään < 1 % ja < 10 % hormonaalisia reseptoreita ilmentävistä soluista IHC-analyysin perusteella.
2. Riittävä vasta saatu ydin- tai leikkausbiopsia kasvainvauriosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Kasvainten vastaista hoitoa ei sallita biopsian ja tutkimukseen tulon välillä. Jos potilas on saanut kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa, uusi biopsia on otettava tämän hoidon jälkeen
3. Mitattavissa oleva sairaus iRECISTin mukaan
4. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
5. ≥ 18-vuotiaat naiset tai miehet
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
7. Potilailla, jotka ovat saaneet (neo)adjuvanttihoitoa antrasykliineillä tai syklofosfamidilla, vähintään 12 kuukautta antrasykliini- tai syklofosfamidihoidosta taudin uusiutumiseen tarvitaan
8. Enintään yksi aikaisempi rivi kemoterapialla metastaattisissa olosuhteissa
9. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkityksen antoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
10. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden tulee suostua pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. . Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ). Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, ovulaatiota estävien hormonaalisten ehkäisyvälineiden oikea käyttö ja hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet (IUD). Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
11. Miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
12. Pystyy nielemään suun kautta annettavaa lääkettä.
13. Riittävä elimen toiminta, kuten on määritelty protokollan taulukossa 1.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin rintasyöpä 5 vuoden aikana ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta niitä, joilla on vähäinen etäpesäkkeiden tai kuoleman riski ja joita on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ -syöpä tai tyvi- tai levyepiteelisyöpä)
2. Potilaille, joilla on tiedossa PD-L1-positiivinen TNBC Ventana SP142 -määrityksellä (IC ≥ 1 %) ja joilla ei ole aikaisempaa kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa, on tarjottava tavanomaista nab-paklitakseli/atetsolitsumabihoitoa tutkimuksen ulkopuolella, jos he taudista vapaa aikaväli oli >12 kuukautta edellisen (neo)adjuvanttikemoterapian jälkeen, ellei potilas muista syistä saa saada nab-paklitakselia omien mieltymysten, lääkkeiden saatavuuden tai hoitavan lääkärin suositusten mukaan. Taksaanien eteneminen neoadjuvanttihoidossa tai taksaanihoidon vakavat sivuvaikutukset voivat olla riittävä syy tarjota potilaalle osallistuminen ALICE-tutkimukseen, jos lääkäri katsoo, että potilaalle tulisi antaa antrasykliinejä taksaanien sijaan. linjaterapia metastaattisen taudin hoitoon. Jos SP142-määrityksellä on arvioitu useampia kuin yksi TNBC-biopsia PD-L1:n suhteen ja tulokset eroavat, potilaan PD-L1-tilan määritys perustuu parhaaseen kliiniseen harkintaan.
3. Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä, tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili yli 2 viikkoa ennen satunnaistamista

4. Tunnettu keskushermostosairaus, lukuun ottamatta oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

   1. Mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella
   2. Ei etäpesäkkeitä mesencephaloniin, pompiin, ytimeen tai selkäytimeen
   3. Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille keskushermoston sairauden hoitona
   4. Aivovaurioita ei säteilytetty 7 päivää ennen satunnaistamista
   5. Ei leptomeningeaalista sairautta
   6. Potilaille, joilla on oireisia keskushermoston etäpesäkkeitä, on saatava sädehoitoa ja/tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeiden vuoksi. Hoidon jälkeen nämä potilaat voivat olla kelvollisia, jos kaikki muut kriteerit täyttyvät
5. Hallitsematon pleuraeffuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites. Potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja
6. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Potilaiden, jotka tarvitsevat huumausainekipulääkitystä, on oltava vakaalla hoito-ohjelmalla tutkimukseen saapuessaan. Palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat oireet (esim. luumetastaasit tai hermovaurioita aiheuttavat etäpesäkkeet) tulee hoitaa ennen satunnaistamista. Oireettomia metastaattisia vaurioita, joiden lisäkasvu todennäköisesti aiheuttaisi toiminnallisia puutteita tai vaikeaa kipua (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen satunnaistamista
7. Ionisoitua kalsiumia > 1,2 x UNL. Bisfosfonaattien käyttö on sallittua
8. Raskaana oleva tai imettävä
9. Todisteet merkittävästä hallitsemattomasta samanaikaisesta sairaudesta, joka voi vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan, mukaan lukien merkittävä maksasairaus (kuten kirroosi, hallitsematon vakava kohtaushäiriö tai yläonttolaskimo -oireyhtymä)
10. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin (NYHA) sydänsairaus (luokka II tai suurempi), sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris. Potilaat, joiden tiedetään olevan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 %, suljetaan pois. Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai LVEF < 50 %, on oltava vakaalla lääketieteellisellä hoito-ohjelmalla, joka on hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan optimoitu, tarvittaessa neuvoteltavana kardiologin kanssa.
11. Vakava infektio 14 päivän sisällä ennen satunnaistamista, joka vaatii sairaalahoitoa
12. Sai oraalisia tai suonensisäisiä antibiootteja viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1. Potilaat, jotka saavat rutiininomaista antibioottiprofylaksia (esim. kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi tai hampaiden poistoon), ovat kelvollisia.
13. Suuri kirurginen toimenpide 14 vuorokauden sisällä ennen satunnaistamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana muulle kuin diagnoosille. Keskuslaskimokatetri(e)n asettamista ei pidetä suurena kirurgisena toimenpiteenä, joten se on sallittua
14. Aiemmin vaikeita allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
15. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen komponentille
16. Tunnettu yliherkkyys doksorubisiinille tai syklofosfamidille tai jollekin niiden apuaineelle

17. Aiemmin ollut autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. ei psoriaattista niveltulehdusta), ovat sallittuja, jos he täyttävät kaikki seuraavat ehdot:

    1. Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta.
    2. Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia steroideja
    3. Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 12 kuukauden aikana (ei vaadi PUVA:ta [psoraleeni ja ultravioletti A-säteily], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä, voimakkaita steroideja)
18. Allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
19. Anamneesissa idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoituva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, cryptogenic organizing keuhkokuume) tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän TT-kuvauksen seulonnassa. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
20. Positiivinen testi HIV:lle
21. Aktiivinen B-hepatiitti (määritetään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi seulonnassa) tai hepatiitti C. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) tai HBV-infektio on parantunut (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja vasta-aine on positiivinen hepatiitti B -ydinantigeenin [anti-HBc] vasta-ainetesti) ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle
22. Aktiivinen tuberkuloosi
23. saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta
24. Saatu hoitoa immuunitarkistuspisteen modulaattoreilla, mukaan lukien anti-CTLA-4, anti-PD-1 tai anti-PD-L1 terapeuttiset vasta-aineet
25. Saatu hoitoa systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai IL-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen satunnaistamista

26. Kahden viikon sisällä ennen satunnaistamista systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijä [TNF] lääkkeet) saatu hoito. systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä kokeen aikana

    1. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin).
    2. Potilaille, joilla on ollut allerginen reaktio IV-varjoaineelle, joka vaatii esihoitoa steroideilla, tulee tehdä lähtötilanne ja myöhemmät kasvainarvioinnit magneettikuvauksella
    3. Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö ortostaattista hypotensiota sairastaville potilaille ja pieniannoksisten täydentävien kortikosteroidien käyttö lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan on sallittua.
27. Sai syöpähoitoa (lääkeaineita tai sädehoitoa) viikon sisällä ennen tutkimusjaksoa 1, päivä 1.
28. Historia tai nykyinen todiste mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua hoitavan tutkijan mielipide
29. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä ja kokeen vaatimuksia
30. Mikä tahansa syy, miksi potilaan ei pitäisi tutkijan mielestä osallistua. Tämä sisältää huolellisen arvioinnin siitä, onko standardihoito parempi kuin tutkimushoito yksittäiselle potilaalle.