Atezolizumab kombinerat med immunogen kemoterapi hos patienter med metastaserad trippelnegativ bröstcancer (ALICE)

Inklusionskriterier:

1. Metastaserande eller obotlig lokalt avancerad, histologiskt dokumenterad TNBC (negativ för HER2, ER och PR). HER2-negativitet definieras som något av följande genom lokal laboratoriebedömning: In situ hybridisering (ISH) icke-amplifierad (förhållande mellan HER2 och CEP17 < 2,0 eller genomsnittligt antal av ensonds HER2-genkopia < 4 signaler/cell), eller IHC 0 eller IHC 1+ (om mer än ett testresultat är tillgängligt och inte alla resultat uppfyller definitionen av inklusionskriteriet, bör alla resultat diskuteras med PI för att fastställa patientens lämplighet). ER- och PR-negativitet definieras som < 1 % respektive <10 % av celler som uttrycker hormonella receptorer via IHC-analys
2. Adekvat nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats. Ingen antitumörbehandling är tillåten mellan tidpunkten för biopsi och studiestart. Om en patient har genomgått kemoterapi i metastaserande miljö måste en ny biopsi tas efter denna behandling
3. Mätbar sjukdom enligt iRECIST
4. Undertecknat formulär för informerat samtycke
5. Kvinnor eller män i åldern ≥ 18 år
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
7. Hos patienter som har fått (neo)adjuvant behandling med antracykliner eller cyklofosfamid, minst 12 månader från behandling med antracykliner eller cyklofosfamid tills återfall av sjukdomen krävs
8. Max en tidigare linje med kemoterapi i metastaserande miljö
9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år, under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av studieterapin . En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ). Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning och hormonfrisättande intrauterina enheter (IUDs). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
11. Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod med början med den första dosen av studieterapin till och med 3 månader efter den sista dosen av studieterapin
12. Kan svälja oralt administrerad medicin.
13. Adekvat organfunktion enligt definitionen i tabell 1 i protokollet.

Exklusions kriterier:

1. Andra maligniteter än bröstcancer inom 5 år före randomisering, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och som behandlas med förväntat läkande resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen eller hudcancer i basal eller skivepitelceller)
2. Patienter med känd PD-L1-positiv TNBC, bedömd med Ventana SP142-analysen (IC ≥1%), och ingen tidigare kemoterapi i metastaserande miljö, bör erbjudas standardbehandling med nab-paklitaxel/atezolizumab utanför studien, om de haft ett sjukdomsfritt intervall på >12 månader efter tidigare (neo)adjuvant kemoterapi, såvida inte patienten av andra skäl inte ska få nab-paklitaxel, enligt egna preferenser, läkemedelstillgänglighet eller rekommendationer från behandlande läkare. En historia av progression av taxaner i den neoadjuvanta miljön, eller allvarliga biverkningar från taxanterapi, kan utgöra tillräcklig anledning att erbjuda patienten inkludering i ALICE-studien, om läkaren anser att patienten bör få antracykliner snarare än taxaner som 1:a linjeterapi för metastaserande sjukdom. Om mer än en TNBC-biopsi har utvärderats för PD-L1 med SP142-analysen och resultaten skiljer sig, kommer patientens PD-L1-status att baseras på bästa kliniska bedömning.
3. Ryggmärgskompression som inte är definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning, eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i > 2 veckor före randomisering

4. Känd CNS-sjukdom, förutom asymtomatiska CNS-metastaser, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

   1. Mätbar sjukdom utanför CNS
   2. Inga metastaser till mesencephalon, pons, medulla oblongata eller ryggmärg
   3. Inget pågående krav på dexametason som behandling för CNS-sjukdom
   4. Ingen strålning av hjärnskador inom 7 dagar före randomisering
   5. Ingen leptomeningeal sjukdom
   6. Patienter med symtomatiska CNS-metastaser måste få strålbehandling och/eller operation för CNS-metastaser. Efter behandling kan dessa patienter vara berättigade, om alla andra kriterier är uppfyllda
5. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites. Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna
6. Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Patienter som behöver narkotiska smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas. Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före randomisering. Asymtomatiska metastatiska lesioner vars ytterligare tillväxt sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om det är lämpligt före randomisering
7. Joniserat kalcium > 1,2 x UNL. Det är tillåtet att använda bisfosfonater
8. Gravid eller ammar
9. Bevis på signifikant okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultat, inklusive signifikant leversjukdom (såsom skrumplever, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom)
10. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt inom 3 månader före randomisering, instabila arytmier eller instabil angina. Patienter med en känd vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 40 % kommer att exkluderas. Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog vid behov
11. Allvarlig infektion inom 14 dagar före randomisering, som kräver sjukhusvistelse
12. Fick oral eller IV antibiotika inom 1 vecka före cykel 1, dag 1. Patienter som får rutinmässig antibiotikaprofylax (t.ex. för att förhindra exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom eller för tandextraktion) är berättigade
13. Större kirurgiska ingrepp inom 14 dagar före randomisering eller förutseende av behovet av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos. Placering av centrala venkateter(ar) anses inte vara ett större kirurgiskt ingrepp och är därför tillåtet
14. En historia av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
15. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i kinesisk hamsters äggstocksceller eller någon komponent i atezolizumabformuleringen
16. Känd överkänslighet mot doxorubicin eller cyklofosfamid eller något av deras hjälpämnen

17. En historia av autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. ingen psoriasisartrit) är tillåtna förutsatt att de uppfyller alla följande villkor:

    1. Utslagen måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan.
    2. Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider
    3. Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte PUVA [psoralen plus ultraviolett A-strålning], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare, högpotens eller orala steroider)
18. Genomgått allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
19. En historia av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit) läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
20. Ett positivt test för HIV
21. Aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C. Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B kärnantigen [anti-HBc] antikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA
22. Aktiv tuberkulos
23. Får för närvarande studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen
24. Fick behandling med immunkontrollpunktsmodulatorer, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
25. Fick behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller IL-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före randomisering

26. Fick behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF]) inom 2 veckor, eller före randomisering, systemiska immunsuppressiva läkemedel under försöket

    1. Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas i studien
    2. Patienter med en anamnes på allergisk reaktion mot IV-kontrast som kräver förbehandling av steroider bör ha baseline och efterföljande tumörbedömningar utförda med MRT
    3. Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarkinsufficiens är tillåten
27. Fick anti-cancerterapi (medicinska medel eller strålning) inom 1 vecka före studiecykel 1, dag 1.
28. En historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte ligger i försökspersonens bästa att delta, i den behandlande utredarens åsikt
29. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet och kraven i rättegången
30. Någon anledning till varför, enligt utredarens uppfattning, patienten inte ska delta. Detta inkluderar en noggrann bedömning av om standardterapi är att föredra framför studieterapin, för den enskilda patienten.