Atezolizumab gecombineerd met immunogene chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (ALICE)

Inclusiecriteria:

1. Gemetastaseerd of ongeneeslijk lokaal gevorderd, histologisch gedocumenteerd TNBC (negatief voor HER2, ER en PR). HER2-negativiteit wordt gedefinieerd als een van de volgende door lokale laboratoriumbeoordeling: In situ hybridisatie (ISH) niet-geamplificeerd (verhouding van HER2 tot CEP17 < 2,0 of single probe gemiddeld aantal HER2-genkopieën < 4 signalen/cel), of IHC 0 of IHC 1+ (als er meer dan één testresultaat beschikbaar is en niet alle resultaten voldoen aan de definitie van het inclusiecriterium, moeten alle resultaten met de PI worden besproken om vast te stellen of de patiënt in aanmerking komt). ER- en PR-negativiteit worden gedefinieerd als respectievelijk <1% en <10% van cellen die hormonale receptoren tot expressie brengen via IHC-analyse
2. Adequate nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie. Er is geen antitumorbehandeling toegestaan ​​tussen het tijdstip van de biopsie en het begin van de studie. Als een patiënt chemotherapie heeft ondergaan in de gemetastaseerde setting, moet na deze therapie een nieuwe biopsie worden verkregen
3. Meetbare ziekte volgens iRECIST
4. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
5. Vrouwen of mannen van ≥ 18 jaar
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
7. Bij patiënten die (neo)adjuvante behandeling met anthracyclines of cyclofosfamide hebben gekregen, geldt een minimale periode van 12 maanden vanaf de behandeling met anthracyclines of cyclofosfamide tot terugval van de ziekte vereist is
8. Maximaal één eerdere regel met chemotherapie in de gemetastaseerde setting
9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van de studietherapie . Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen en hormoonafgevende intra-uteriene apparaten (IUD's). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
11. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoekstherapie
12. Kan oraal toegediende medicatie doorslikken.
13. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 1 in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Maligniteiten anders dan borstkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix of basaal- of plaveiselcelcarcinoom)
2. Patiënten met bekende PD-L1-positieve TNBC, zoals beoordeeld met de Ventana SP142-assay (IC ≥1%), en geen eerdere chemotherapie in de gemetastaseerde setting, moeten standaardtherapie met nab-paclitaxel/atezolizumab worden aangeboden buiten de studie, als ze een ziektevrij interval van >12 maanden had na eerdere (neo)adjuvante chemotherapie, tenzij de patiënt om andere redenen geen nab-paclitaxel mocht krijgen, volgens eigen voorkeur, beschikbaarheid van geneesmiddelen of aanbevelingen van de behandelend arts. Een voorgeschiedenis van progressie op taxanen in de neoadjuvante setting, of ernstige bijwerkingen van taxaantherapie, kan voldoende reden zijn om de patiënt opname in de ALICE-studie aan te bieden, als de arts van mening is dat de patiënt antracyclines zou moeten krijgen in plaats van taxanen als eerste behandeling. lijntherapie voor gemetastaseerde ziekte. Als meer dan één TNBC-biopsie is beoordeeld op PD-L1 door de SP142-assay en de resultaten verschillen, zal de bepaling van de PD-L1-status van de patiënt worden gebaseerd op het beste klinische oordeel.
3. Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling, of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan randomisatie

4. Bekende CZS-ziekte, behalve asymptomatische CZS-metastasen, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   1. Meetbare ziekte buiten het CZS
   2. Geen uitzaaiingen naar mesencephalon, pons, medulla oblongata of ruggenmerg
   3. Geen voortdurende behoefte aan dexamethason als therapie voor CZS-ziekte
   4. Geen bestraling van hersenlaesies binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie
   5. Geen leptomeningeale ziekte
   6. Patiënten met symptomatische CZS-metastasen moeten bestraald worden en/of geopereerd worden voor CZS-metastasen. Na behandeling kunnen deze patiënten in aanmerking komen, als aan alle andere criteria is voldaan
5. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites. Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan
6. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënten die narcotische pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan randomisatie worden behandeld. Asymptomatische metastatische laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn zou veroorzaken (bijv.
7. Geïoniseerd calcium > 1,2 x UNL. Het gebruik van bisfosfonaten is toegestaan
8. Zwanger of borstvoeding
9. Bewijs van significante ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het protocol of interpretatie van resultaten kan beïnvloeden, waaronder significante leverziekte (zoals cirrose, ongecontroleerde ernstige convulsies of vena cava superior syndroom)
10. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (NYHA) (klasse II of hoger), myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris. Patiënten met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% worden uitgesloten. Patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, indien van toepassing in overleg met een cardioloog
11. Ernstige infectie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie, ziekenhuisopname vereist
12. Orale of intraveneuze antibiotica gekregen binnen 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Patiënten die routinematig antibiotische profylaxe krijgen (bijv. ter voorkoming van verergering van chronische obstructieve longziekte of voor tandextractie) komen in aanmerking
13. Grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek anders dan voor diagnose. Het plaatsen van centraal veneuze toegangskatheter(s) wordt niet beschouwd als een grote chirurgische ingreep en is daarom toegestaan
14. Een voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
15. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab
16. Bekende overgevoeligheid voor doxorubicine of cyclofosfamide of voor één van de hulpstoffen

17. Een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. geen artritis psoriatica) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan alle volgende voorwaarden voldoen:

    1. Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
    2. De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie
    3. Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen PUVA [psoraleen plus ultraviolet A-straling], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, hoge potentie of orale steroïden vereist)
18. Allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie ondergaan
19. Een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
20. Een positieve test op HIV
21. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest) tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA
22. Actieve tuberculose
23. Ontvangt momenteel studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
24. Behandeling ontvangen met immuuncontrolepuntmodulatoren, waaronder therapeutische anti-CTLA-4-, anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichamen
25. Kreeg een behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of IL-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee korter is) voorafgaand aan randomisatie

26. Behandeling gekregen met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressiva tijdens de proef

    1. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden opgenomen in de studie
    2. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van een allergische reactie op i.v.-contrastmiddel die een voorbehandeling met steroïden nodig hebben, moeten baseline- en daaropvolgende tumorbeoordelingen worden uitgevoerd met behulp van MRI
    3. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan
27. Kreeg antikankertherapie (medicatie of bestraling) binnen 1 week voorafgaand aan studiecyclus 1, dag 1.
28. Een anamnese of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het oordeel van de behandelend Onderzoeker
29. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking en de vereisten van het proces zouden verstoren
30. Elke reden waarom, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt niet zou moeten deelnemen. Dit omvat een zorgvuldige evaluatie van de vraag of standaardtherapie de voorkeur heeft boven de studietherapie, voor de individuele patiënt.