Atezolizumab 联合免疫原性化疗治疗转移性三阴性乳腺癌患者 (ALICE)

纳入标准：

1. 转移性或无法治愈的局部晚期、组织学证明的 TNBC（HER2、ER 和 PR 阴性）。 HER2 阴性被当地实验室评估定义为以下任一情况：原位杂交 (ISH) 未扩增（HER2 与 CEP17 的比率 < 2.0 或单个探针平均 HER2 基因拷贝数 < 4 个信号/细胞），或 IHC 0 或IHC 1+（如果有多个测试结果可用且并非所有结果都符合纳入标准定义，则应与 PI 讨论所有结果以确定患者是否合格）。 ER 和 PR 阴性分别定义为通过 IHC 分析表达激素受体的细胞 < 1% 和 <10%
2. 先前未照射过的肿瘤病灶新获得的足够的核心或切除活检。 在活组织检查和进入研究的时间点之间不允许进行抗肿瘤治疗。 如果患者在转移性环境中接受过化疗，则必须在该治疗后进行新的活检
3. 根据 iRECIST 的可测量疾病
4. 签署知情同意书
5. ≥ 18 岁的女性或男性
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
7. 在接受过蒽环类药物或环磷酰胺的（新）辅助治疗的患者中，从接受蒽环类药物或环磷酰胺治疗到疾病复发至少需要 12 个月
8. 在转移性环境中最多接受一次化疗
9. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 7 天内的尿液或血清妊娠试验结果应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
10. 有生育能力的女性受试者应同意在治疗期间和最后一次研究治疗后至少 5 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用导致每年失败率 < 1% 的避孕方法. 如果女性处于初潮后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力). 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、正确使用抑制排卵的激素避孕药和释放激素的宫内节育器 (IUD)。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
11. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 3 个月内使用适当的避孕方法
12. 能够吞咽口服药物。
13. 协议表 1 中定义的适当器官功能。

排除标准：

1. 随机化前 5 年内除乳腺癌以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且治疗达到预期治愈结果的恶性肿瘤除外（如充分治疗的宫颈原位癌或基底细胞或鳞状细胞皮肤癌）
2. 已知 PD-L1 阳性 TNBC 的患者，如通过 Ventana SP142 测定（IC ≥ 1%）评估的那样，并且之前没有在转移性环境中进行化疗，则应在试验之外提供白蛋白结合型紫杉醇/atezolizumab 标准治疗，如果他们在先前的（新）辅助化疗后无病间隔 > 12 个月，除非患者根据自己的喜好、药物可用性或主治医师的建议，由于其他原因不应接受白蛋白结合型紫杉醇。 如果医生认为患者应该首先接受蒽环类药物而不是紫杉烷类药物，那么新辅助治疗中紫杉烷类药物的进展史或紫杉烷类药物治疗的严重副作用可能代表足够的理由将患者纳入 ALICE 试验转移性疾病的线治疗。 如果通过 SP142 检测对超过 1 个 TNBC 活检进行了 PD-L1 评估，并且结果不同，则患者的 PD-L1 状态确定将基于最佳临床判断。
3. 脊髓压迫未通过手术和/或放疗明确治疗，或既往诊断和治疗过脊髓压迫但无证据表明疾病在随机化前已临床稳定 > 2 周

4. 已知的 CNS 疾病，无症状的 CNS 转移除外，前提是满足以下所有标准：

   1. 中枢神经系统以外的可测量疾病
   2. 无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移
   3. 不需要持续使用地塞米松治疗中枢神经系统疾病
   4. 随机分组前 7 天内未对脑部病灶进行放疗
   5. 无软脑膜病
   6. 有症状的 CNS 转移患者必须接受放射治疗和/或 CNS 转移手术。 治疗后，如果满足所有其他标准，这些患者可能符合条件
5. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水。 允许留置导尿管（例如 PleurX®）的患者
6. 不受控制的肿瘤相关疼痛。 需要麻醉止痛药的患者在研究开始时必须接受稳定的治疗。 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在随机分组前进行治疗。 无症状的转移性病灶的进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在随机分组前考虑进行局部区域治疗
7. 离子钙 > 1.2 x UNL。 允许使用双膦酸盐
8. 怀孕或哺乳
9. 可能影响方案依从性或结果解释的重大未控制伴随疾病的证据，包括重大肝病（如肝硬化、未控制的严重癫痫发作或上腔静脉综合征）
10. 重大心血管疾病，如纽约心脏协会 (NYHA) 心脏病（II 级或更高级别）、随机化前 3 个月内的心肌梗塞、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。 已知左心室射血分数 (LVEF) < 40% 的患者将被排除在外。 患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或 LVEF < 50% 的患者必须采用治疗医师认为优化的稳定药物治疗方案，并在适当时咨询心脏病专家
11. 随机分组前 14 天内发生严重感染，需要住院治疗
12. 在第 1 周期第 1 天之前的 1 周内接受口服或静脉注射抗生素。接受常规抗生素预防（例如，预防慢性阻塞性肺病恶化或拔牙）的患者符合条件
13. 随机分组前 14 天内进行过大手术，或预期在研究过程中需要进行除诊断以外的大手术。 放置中心静脉通路导管不被视为主要外科手术，因此是允许的
14. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
15. 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏或过敏
16. 已知对多柔比星或环磷酰胺或其任何赋形剂过敏

17. 在过去 2 年中需要全身治疗的自身免疫性疾病病史（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 如果患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病（例如，无银屑病关节炎），则允许他们满足以下所有条件：

    1. 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积。
    2. 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇
    3. 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要 PUVA [补骨脂素加紫外线 A 辐射]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂、高效或口服类固醇）
18. 进行过同种异体干细胞或实体器官移植
19. 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
20. 艾滋病毒检测呈阳性
21. 活动性乙型肝炎（定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎。既往乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或已解决的 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测呈阴性且抗体呈阳性）的患者乙型肝炎核心抗原 [抗-HBc] 抗体检测）符合条件。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
22. 活动性肺结核
23. 目前正在接受研究治疗或已参与研究药物的研究并在首次治疗后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备
24. 接受过免疫检查点调节剂治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体
25. 在随机分组前 4 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内接受全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或 IL-2）治疗

26. 在随机分组前 2 周内接受过全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [TNF] 药物），或预期需要试验期间的全身免疫抑制药物

    1. 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次性剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以参加研究
    2. 对需要类固醇预处理的 IV 造影剂有过敏反应史的患者应使用 MRI 进行基线和后续肿瘤评估
    3. 允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病、盐皮质激素（例如氟氢可的松）治疗直立性低血压患者，以及低剂量补充性皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全
27. 在研究第 1 周期第 1 天之前的 1 周内接受过抗癌治疗（药物或放射）。
28. 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，治疗研究者的意见
29. 会干扰合作和试验要求的已知精神或物质滥用障碍
30. 研究者认为患者不应参与的任何理由。 这包括针对个体患者仔细评估标准疗法是否优于研究疗法。