Atezolizumab w skojarzeniu z chemioterapią immunogenną u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami (ALICE)

Kryteria przyjęcia:

1. Przerzutowy lub nieuleczalny miejscowo zaawansowany, udokumentowany histologicznie TNBC (ujemny dla HER2, ER i PR). Negatywność HER2 jest zdefiniowana na podstawie oceny lokalnego laboratorium jako jedno z poniższych: Hybrydyzacja in situ (ISH) bez amplifikacji (stosunek HER2 do CEP17 < 2,0 lub średnia liczba kopii genu HER2 pojedynczej sondy < 4 sygnały/komórkę) lub IHC 0 lub IHC 1+ (jeśli dostępny jest więcej niż jeden wynik testu i nie wszystkie spełniają definicję kryterium włączenia, wszystkie wyniki należy omówić z lekarzem prowadzącym w celu ustalenia kwalifikacji pacjenta). Negatywność ER i PR definiuje się jako odpowiednio <1% i <10% komórek wykazujących ekspresję receptorów hormonalnych za pomocą analizy IHC
2. Odpowiednia świeżo pobrana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej nienapromieniowanej wcześniej. Żadne leczenie przeciwnowotworowe nie jest dozwolone między punktem czasowym biopsji a włączeniem do badania. Jeśli pacjent był poddawany chemioterapii z powodu przerzutów, po tej terapii należy wykonać nową biopsję
3. Mierzalna choroba według iRECIST
4. Podpisany formularz świadomej zgody
5. Kobiety lub mężczyźni w wieku ≥ 18 lat
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
7. U pacjentów, którzy otrzymywali (neo)adjuwantowe leczenie antracyklinami lub cyklofosfamidem, wymagane jest co najmniej 12 miesięcy od leczenia antracyklinami lub cyklofosfamidem do nawrotu choroby
8. Maksymalnie jedna poprzednia linia z chemioterapią w przypadku przerzutów
9. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
10. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie < 1% rocznie, w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii . Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ). Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację oraz wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) uwalniające hormony. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
11. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanej terapii
12. Zdolność do połykania leków podawanych doustnie.
13. Odpowiednia czynność narządów, jak określono w Tabeli 1 w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Nowotwory inne niż rak piersi w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy lub rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry)
2. Pacjentom ze stwierdzonym PD-L1-dodatnim TNBC, ocenianym za pomocą testu Ventana SP142 (IC ≥1%) i bez wcześniejszej chemioterapii z powodu przerzutów, należy zaproponować standardowe leczenie nab-paklitakselem/atezolizumabem poza badaniem, jeśli miał okres wolny od choroby >12 miesięcy po poprzedniej (neo)adiuwantowej chemioterapii, chyba że pacjent z innych powodów nie powinien otrzymywać nab-paklitakselu, zgodnie z własnymi preferencjami, dostępnością leku lub zaleceniami lekarza prowadzącego. Historia progresji po taksanach w leczeniu neoadjuwantowym lub ciężkie działania niepożądane terapii taksanami mogą stanowić wystarczający powód, aby zaproponować włączenie pacjenta do badania ALICE, jeśli lekarz uzna, że ​​pacjent powinien otrzymywać antracykliny zamiast taksanów jako pierwszą Terapia liniowa choroby przerzutowej. Jeśli testem SP142 oceniono więcej niż jedną biopsję TNBC pod kątem PD-L1, a wyniki się różnią, określenie statusu PD-L1 pacjenta będzie oparte na najlepszej ocenie klinicznej.
3. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez > 2 tygodnie przed randomizacją

4. Znana choroba OUN, z wyjątkiem bezobjawowych przerzutów do OUN, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Mierzalna choroba poza OUN
   2. Brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia przedłużonego lub rdzenia kręgowego
   3. Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w leczeniu chorób OUN
   4. Brak promieniowania uszkodzeń mózgu w ciągu 7 dni przed randomizacją
   5. Brak choroby opon mózgowo-rdzeniowych
   6. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN muszą otrzymać radioterapię i/lub operację z powodu przerzutów do OUN. Po leczeniu ci pacjenci mogą się kwalifikować, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria
5. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze. Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni
6. Niekontrolowany ból związany z guzem. Pacjenci wymagający narkotycznych leków przeciwbólowych muszą przyjmować stabilny schemat w momencie włączenia do badania. Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) podatne na radioterapię paliatywną należy leczyć przed randomizacją. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzut nadtwardówkowy, który nie jest obecnie związany z uciskiem na rdzeń kręgowy), należy rozważyć w razie potrzeby przed randomizacją w celu leczenia miejscowo-regionalnego
7. Wapń zjonizowany > 1,2 x UNL. Dozwolone jest stosowanie bisfosfonianów
8. Ciąża lub karmienie piersią
9. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej)
10. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (NYHA) (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa. Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40% zostaną wykluczeni. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem
11. Ciężka infekcja w ciągu 14 dni przed randomizacją, wymagająca hospitalizacji
12. Otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 1 tygodnia przed cyklem 1, dzień 1. Pacjenci otrzymujący rutynową profilaktykę antybiotykową (np. w celu zapobiegania zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub ekstrakcji zęba) kwalifikują się
13. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy. Umieszczenie cewnika (cewników) do centralnego dostępu żylnego nie jest uważane za poważny zabieg chirurgiczny i dlatego jest dozwolone
14. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
15. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
16. Znana nadwrażliwość na doksorubicynę lub cyklofosfamid lub którąkolwiek substancję pomocniczą

17. Historia choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. bez łuszczycowego zapalenia stawów) są dopuszczani pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    1. Wysypka musi zajmować mniej niż 10% powierzchni ciała.
    2. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania
    3. Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych steroidów lub doustnych)
18. Przeszedł allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
19. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
20. Pozytywny test na obecność wirusa HIV
21. Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażeniem HBV, które przeszło na test na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV
22. Aktywna gruźlica
23. Obecnie otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku
24. Otrzymał leczenie modulatorami immunologicznego punktu kontrolnego, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1
25. Otrzymał leczenie układowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub IL-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed randomizacją

26. Otrzymał leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów [TNF]) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją lub przewidywanym zapotrzebowaniem na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania

    1. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności)
    2. Pacjenci z reakcją alergiczną na środek kontrastowy dożylny w wywiadzie, wymagający wstępnego leczenia sterydami, powinni mieć wyjściową i późniejszą ocenę guza za pomocą MRI
    3. Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz małych dawek kortykosteroidów uzupełniających w przypadku niewydolności kory nadnerczy
27. Otrzymał terapię przeciwnowotworową (środki medyczne lub radioterapię) w ciągu 1 tygodnia przed badaniem Cykl 1, dzień 1.
28. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinia prowadzącego badanie
29. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę i wymagania badania
30. Każdy powód, dla którego zdaniem badacza pacjent nie powinien brać udziału w badaniu. Obejmuje to staranną ocenę, czy standardowa terapia jest lepsza od badanej terapii dla indywidualnego pacjenta.