Atezolizumab associé à une chimiothérapie immunogène chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif (ALICE)

Critère d'intégration:

1. TNBC métastatique ou incurable localement avancé, histologiquement documenté (négatif pour HER2, ER et PR). La négativité HER2 est définie comme l'un des éléments suivants par l'évaluation du laboratoire local : Hybridation in situ (ISH) non amplifiée (rapport de HER2 à CEP17 < 2,0 ou nombre moyen de copies du gène HER2 par sonde unique < 4 signaux/cellule), ou IHC 0 ou IHC 1+ (si plus d'un résultat de test est disponible et que tous les résultats ne répondent pas à la définition du critère d'inclusion, tous les résultats doivent être discutés avec le PI pour établir l'éligibilité du patient). La négativité ER et PR est définie comme <1 % et <10 %, respectivement, des cellules exprimant les récepteurs hormonaux via l'analyse IHC
2. Biopsie au trocart ou excisionnelle adéquate nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. Aucun traitement anti-tumoral n'est autorisé entre le moment de la biopsie et l'entrée dans l'étude. Si un patient a subi une chimiothérapie dans le cadre métastatique, une nouvelle biopsie doit être obtenue après cette thérapie
3. Maladie mesurable selon iRECIST
4. Formulaire de consentement éclairé signé
5. Femmes ou hommes âgés de ≥ 18 ans
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
7. Chez les patients ayant reçu un traitement (néo)adjuvant avec des anthracyclines ou du cyclophosphamide, un minimum de 12 mois entre le traitement par les anthracyclines ou le cyclophosphamide et la rechute de la maladie est requis
8. Un maximum d'une ligne précédente avec chimiothérapie dans le cadre métastatique
9. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter de rester abstinents (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives qui entraînent un taux d'échec < 1 % par an, pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. . Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ). Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation et les dispositifs intra-utérins (DIU) libérant des hormones. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
11. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
12. Capable d'avaler des médicaments administrés par voie orale.
13. Fonction d'organe adéquate telle que définie dans le tableau 1 du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Tumeurs malignes autres que le cancer du sein dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ou un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau)
2. Les patients avec un TNBC PD-L1 positif connu, tel qu'évalué par le test Ventana SP142 (IC ≥ 1 %), et aucune chimiothérapie antérieure dans le cadre métastatique, doivent se voir proposer un traitement standard avec nab-paclitaxel/atezolizumab en dehors de l'essai, s'ils a eu un intervalle sans maladie de > 12 mois après une chimiothérapie (néo)adjuvante précédente, à moins que le patient ne doive pas recevoir de nab-paclitaxel pour d'autres raisons, selon ses propres préférences, la disponibilité du médicament ou les recommandations du médecin traitant. Des antécédents de progression sous taxanes dans le cadre néoadjuvant, ou des effets secondaires graves du traitement par taxanes, peuvent constituer une raison suffisante pour proposer l'inclusion du patient dans l'essai ALICE, si le médecin considère que le patient devrait recevoir des antracyclines plutôt que des taxanes en 1ère thérapie en ligne pour la maladie métastatique. Si plus d'une biopsie TNBC a été évaluée pour PD-L1 par le test SP142 et que les résultats diffèrent, la détermination du statut PD-L1 du patient sera basée sur le meilleur jugement clinique.
3. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant > 2 semaines avant la randomisation

4. Maladie connue du SNC, à l'exception des métastases asymptomatiques du SNC, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   1. Maladie mesurable en dehors du SNC
   2. Pas de métastases au mésencéphale, au pont, au bulbe rachidien ou à la moelle épinière
   3. Aucune exigence continue pour la dexaméthasone comme traitement des maladies du SNC
   4. Aucune radiothérapie des lésions cérébrales dans les 7 jours précédant la randomisation
   5. Pas de maladie leptoméningée
   6. Les patients présentant des métastases symptomatiques du SNC doivent recevoir une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale pour les métastases du SNC. Après le traitement, ces patients peuvent être éligibles, si tous les autres critères sont remplis
5. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite. Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés
6. Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques narcotiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude. Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant la randomisation. Les lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (p.
7. Calcium ionisé > 1,2 x UNL. L'utilisation de bisphosphonates est autorisée
8. Enceinte ou allaitante
9. Preuve d'une maladie concomitante importante non contrôlée qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie hépatique importante (telle que la cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure)
10. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la randomisation, arythmies instables ou angor instable. Les patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 40 % seront exclus. Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant
11. Infection grave dans les 14 jours précédant la randomisation, nécessitant une hospitalisation
12. A reçu des antibiotiques oraux ou IV dans la semaine précédant le cycle 1, jour 1. Les patients recevant une prophylaxie antibiotique de routine (par exemple, pour prévenir l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique ou pour une extraction dentaire) sont éligibles
13. Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant la randomisation ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic. La mise en place d'un ou plusieurs cathéters d'accès veineux central n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure et est donc autorisée
14. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
15. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
16. Hypersensibilité connue à la doxorubicine ou au cyclophosphamide ou à l'un de leurs excipients

17. Antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, pas d'arthrite psoriasique) sont autorisés à condition qu'ils remplissent toutes les conditions suivantes :

    1. L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle.
    2. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance
    3. Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, haute puissance ou stéroïdes oraux)
18. Transplantation allogénique de cellules souches ou d'organes solides
19. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonie), pneumonie d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
20. Un test positif pour le VIH
21. Hépatite B active (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou hépatite C. Patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps positif) à l'hépatite B core antigen [anti-HBc] test d'anticorps) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC
22. Tuberculose active
23. Recevant actuellement un traitement à l'étude ou ayant participé à une étude sur un agent expérimental et ayant reçu un traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
24. A reçu un traitement avec des modulateurs de point de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1
25. A reçu un traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'IL-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant la randomisation

26. A reçu un traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou nécessité anticipée de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai

    1. Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude
    2. Les patients ayant des antécédents de réaction allergique au produit de contraste IV nécessitant un prétraitement aux stéroïdes doivent subir des évaluations initiales et ultérieures de la tumeur par IRM.
    3. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique et de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
27. A reçu un traitement anticancéreux (agents médicaux ou radiothérapie) dans la semaine précédant le cycle 1 de l'étude, jour 1.
28. Une histoire ou une preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, à l'avis de l'Investigateur traitant
29. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération et les exigences de l'essai
30. Toute raison pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, le patient ne devrait pas participer. Cela inclut une évaluation minutieuse de la préférence du traitement standard par rapport au traitement à l'étude, pour chaque patient.