Atezolizumab kombinert med immunogen kjemoterapi hos pasienter med metastatisk trippel-negativ brystkreft (ALICE)

Inklusjonskriterier:

1. Metastatisk eller uhelbredelig lokalt avansert, histologisk dokumentert TNBC (negativ for HER2, ER og PR). HER2-negativitet er definert som ett av følgende ved lokal laboratorievurdering: In situ hybridisering (ISH) ikke-amplifisert (forhold mellom HER2 og CEP17 < 2,0 eller enkeltprobe gjennomsnittlig HER2-genkopiantall < 4 signaler/celle), eller IHC 0 eller IHC 1+ (hvis mer enn ett testresultat er tilgjengelig og ikke alle resultater oppfyller definisjonen av inklusjonskriteriet, bør alle resultater diskuteres med PI for å fastslå kvalifisering av pasienten). ER- og PR-negativitet er definert som henholdsvis < 1 % og <10 % av celler som uttrykker hormonelle reseptorer via IHC-analyse
2. Tilstrekkelig nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt. Ingen antitumorbehandling er tillatt mellom tidspunktet for biopsi og studiestart. Hvis en pasient har gjennomgått kjemoterapi i metastatisk setting, må en ny biopsi tas etter denne behandlingen
3. Målbar sykdom i henhold til iRECIST
4. Signert skjema for informert samtykke
5. Kvinner eller menn i alderen ≥ 18 år
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
7. Hos pasienter som har fått (neo)adjuvant behandling med antracykliner eller cyklofosfamid, minimum 12 måneder fra behandling med antracykliner eller cyklofosfamid til tilbakefall av sykdom er nødvendig
8. Maksimalt én tidligere linje med kjemoterapi i metastatisk setting
9. Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før de mottar den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør gå med på å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år, under behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose av studieterapi . En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning og hormonfrigjørende intrauterine enheter (IUDs). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
11. Mannlige forsøkspersoner bør gå med på å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 3 måneder etter den siste dosen av studieterapien
12. Kan svelge oralt administrert medisin.
13. Tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabell 1 i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter enn brystkreft innen 5 år før randomisering, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastasering eller død og behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen eller hudkreft i basal eller plateepitel)
2. Pasienter med kjent PD-L1-positiv TNBC, vurdert ved Ventana SP142-analysen (IC ≥1%), og ingen tidligere kjemoterapi i metastatisk setting, bør tilbys standardbehandling med nab-paklitaksel/atezolizumab utenfor studien, hvis de hadde et sykdomsfritt intervall på >12 måneder etter tidligere (neo)adjuvant kjemoterapi, med mindre pasienten av andre grunner ikke skulle få nab-paklitaksel, i henhold til egne preferanser, medikamenttilgjengelighet eller anbefalinger fra behandlende lege. En historie med progresjon av taxaner i neoadjuvant setting, eller alvorlige bivirkninger fra taxanterapi, kan representere tilstrekkelig grunn til å tilby pasienten inkludering i ALICE-studien, hvis legen mener at pasienten bør få antracykliner i stedet for taxaner som første gang. linjebehandling for metastatisk sykdom. Hvis mer enn én TNBC-biopsi har blitt evaluert for PD-L1 ved SP142-analysen, og resultatene er forskjellige, vil pasientens PD-L1-statusbestemmelse være basert på beste kliniske skjønn.
3. Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i > 2 uker før randomisering

4. Kjent CNS-sykdom, bortsett fra asymptomatiske CNS-metastaser, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

   1. Målbar sykdom utenfor CNS
   2. Ingen metastaser til mesencephalon, pons, medulla oblongata eller ryggmarg
   3. Ingen pågående behov for deksametason som terapi for CNS-sykdom
   4. Ingen stråling av hjernelesjoner innen 7 dager før randomisering
   5. Ingen leptomeningeal sykdom
   6. Pasienter med symptomatiske CNS-metastaser må få strålebehandling og/eller kirurgi for CNS-metastaser. Etter behandling kan disse pasientene være kvalifiserte dersom alle andre kriterier er oppfylt
5. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites. Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt
6. Ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger narkotiske smertestillende medikamenter må være på et stabilt kur ved studiestart. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før randomisering. Asymptomatiske metastatiske lesjoner hvis videre vekst sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uhåndterlig smerte (f.eks. epidural metastase som for tiden ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er hensiktsmessig før randomisering
7. Ionisert kalsium > 1,2 x UNL. Bruk av bisfosfonater er tillatt
8. Gravid eller ammende
9. Bevis på betydelig ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater, inkludert betydelig leversykdom (som skrumplever, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom)
10. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association (NYHA) hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt innen 3 måneder før randomisering, ustabile arytmier eller ustabil angina. Pasienter med en kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % vil bli ekskludert. Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er aktuelt
11. Alvorlig infeksjon innen 14 dager før randomisering, som krever sykehusinnleggelse
12. Mottok orale eller IV antibiotika innen 1 uke før syklus 1, dag 1. Pasienter som får rutinemessig antibiotikaprofylakse (f.eks. for å forhindre forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom eller for tannekstraksjon) er kvalifisert
13. Større kirurgisk inngrep innen 14 dager før randomisering eller påvente av behovet for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien annet enn for diagnose. Plassering av sentralt venetilgangskateter anses ikke som et større kirurgisk inngrep og er derfor tillatt
14. En historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
15. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen
16. Kjent overfølsomhet overfor doksorubicin eller cyklofosfamid eller noen av deres hjelpestoffer

17. En historie med autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. ingen psoriasisartritt) er tillatt forutsatt at de oppfyller alle følgende betingelser:

    1. Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten.
    2. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke
    3. Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke PUVA [psoralen pluss ultrafiolett A-stråling], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, høystyrke eller orale steroider)
18. Gjennomgått allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon
19. En historie med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse) medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
20. En positiv test for HIV
21. Aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C. Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og et positivt antistoff til hepatitt B kjerneantigen [anti-HBc] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA
22. Aktiv tuberkulose
23. Mottar for tiden studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
24. Mottatt behandling med immunkontrollpunktmodulatorer, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
25. Fikk behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller IL-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er kortest) før randomisering

26. Fikk behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) innen 2 uker, eller før randomisering, nødvendig systemiske immunsuppressive medisiner under forsøket

    1. Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert i studien
    2. Pasienter med en historie med allergisk reaksjon på IV-kontrast som krever steroidforbehandling, bør ha baseline og påfølgende tumorvurderinger utført ved bruk av MR
    3. Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon, og lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarksvikt er tillatt.
27. Mottok anti-kreftbehandling (medisinske midler eller stråling) innen 1 uke før studiesyklus 1, dag 1.
28. En historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele forsøksperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, i vurderingen fra den behandlende etterforskeren
29. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet og kravene til rettssaken
30. Enhver grunn til at pasienten etter utrederen ikke bør delta. Dette inkluderer en nøye vurdering av om standardterapi er å foretrekke fremfor studieterapi, for den enkelte pasient.