Atezolizumab kombineret med immunogen kemoterapi hos patienter med metastatisk triple-negativ brystkræft (ALICE)

Inklusionskriterier:

1. Metastatisk eller uhelbredelig lokalt fremskreden, histologisk dokumenteret TNBC (negativ for HER2, ER og PR). HER2-negativitet er defineret som en af ​​følgende ved lokal laboratorievurdering: In situ hybridisering (ISH) ikke-amplificeret (forholdet mellem HER2 og CEP17 < 2,0 eller enkelt probe gennemsnitligt HER2-genkopiantal < 4 signaler/celle), eller IHC 0 eller IHC 1+ (hvis mere end ét testresultat er tilgængeligt, og ikke alle resultater opfylder definitionen af ​​inklusionskriteriet, bør alle resultater diskuteres med PI for at fastslå patientens egnethed). ER- og PR-negativitet er defineret som henholdsvis < 1 % og <10 % af celler, der udtrykker hormonreceptorer via IHC-analyse
2. Tilstrækkelig nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Ingen antitumorbehandling er tilladt mellem tidspunktet for biopsi og studiestart. Hvis en patient har gennemgået kemoterapi i metastaserende omgivelser, skal der tages en ny biopsi efter denne terapi
3. Målbar sygdom ifølge iRECIST
4. Underskrevet informeret samtykkeformular
5. Kvinder eller mænd i alderen ≥ 18 år
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
7. Hos patienter, der har modtaget (neo)adjuverende behandling med antracykliner eller cyclophosphamid, skal der være mindst 12 måneder fra behandling med antracykliner eller cyclophosphamid til tilbagefald af sygdom.
8. Maksimalt én tidligere linje med kemoterapi i metastaserende omgivelser
9. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året, i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi . En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning og hormonfrigørende intrauterine anordninger (IUD'er). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
11. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi
12. I stand til at sluge oralt administreret medicin.
13. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1 i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter end brystkræft inden for 5 år før randomisering, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellehudkræft)
2. Patienter med kendt PD-L1-positiv TNBC, som vurderet ved Ventana SP142-analysen (IC ≥1%) og ingen tidligere kemoterapi i metastaserende omgivelser, bør tilbydes standardbehandling med nab-paclitaxel/atezolizumab uden for forsøget, hvis de havde et sygdomsfrit interval på >12 måneder efter tidligere (neo)adjuverende kemoterapi, medmindre patienten af ​​andre årsager ikke skulle modtage nab-paclitaxel, efter egne præferencer, lægemiddeltilgængelighed eller anbefalinger fra den behandlende læge. En anamnese med progression af taxaner i neoadjuverende omgivelser eller alvorlige bivirkninger fra taxanterapi kan være tilstrækkelig grund til at tilbyde patienten optagelse i ALICE-studiet, hvis lægen vurderer, at patienten bør modtage antracykliner i stedet for taxaner som 1. linjebehandling for metastatisk sygdom. Hvis mere end én TNBC-biopsi er blevet evalueret for PD-L1 ved SP142-analysen, og resultaterne er forskellige, vil patientens PD-L1-statusbestemmelse være baseret på bedste kliniske skøn.
3. Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > 2 uger før randomisering

4. Kendt CNS-sygdom, bortset fra asymptomatiske CNS-metastaser, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

   1. Målbar sygdom uden for CNS
   2. Ingen metastaser til mesencephalon, pons, medulla oblongata eller rygmarv
   3. Intet løbende behov for dexamethason som behandling for CNS-sygdom
   4. Ingen stråling af hjernelæsioner inden for 7 dage før randomisering
   5. Ingen leptomeningeal sygdom
   6. Patienter med symptomgivende CNS-metastaser skal modtage strålebehandling og/eller operation for CNS-metastaser. Efter behandling kan disse patienter være berettigede, hvis alle andre kriterier er opfyldt
5. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites. Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt
6. Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for narkotisk smertestillende medicin, skal være på et stabilt regime ved studiestart. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før randomisering. Asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før randomisering
7. Ioniseret calcium > 1,2 x UNL. Brug af bisfosfonater er tilladt
8. Gravid eller ammende
9. Bevis på signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom eller superior vena cava syndrom)
10. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før randomisering, ustabile arytmier eller ustabil angina. Patienter med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % vil blive ekskluderet. Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF < 50 % skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant
11. Alvorlig infektion inden for 14 dage før randomisering, der kræver indlæggelse
12. Modtog orale eller IV-antibiotika inden for 1 uge før cyklus 1, dag 1. Patienter, der modtager rutinemæssig antibiotikaprofylakse (f.eks. for at forhindre forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom eller til tandudtrækning) er kvalificerede
13. Større kirurgisk indgreb inden for 14 dage før randomisering eller forventning om behovet for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose. Placering af centralt venøs adgangskateter anses ikke for at være et større kirurgisk indgreb og er derfor tilladt
14. En historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
15. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
16. Kendt overfølsomhed over for doxorubicin eller cyclophosphamid eller et eller flere af deres hjælpestoffer

17. En historie med autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. ingen psoriasisgigt) er tilladt, forudsat at de opfylder alle følgende betingelser:

    1. Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen.
    2. Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke
    3. Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, højpotens eller orale steroider)
18. Gennemgået allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
19. En historie med idiopatisk lungefibrose (inklusive pneumonitis) lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende pneumoni) eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
20. En positiv test for HIV
21. Aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof til hepatitis B kerneantigen [anti-HBc] antistoftest) er berettigede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA
22. Aktiv tuberkulose
23. Modtager i øjeblikket undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
24. Modtaget behandling med immun checkpoint modulatorer, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
25. Modtog behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferoner eller IL-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før randomisering

26. Modtaget behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) inden for 2 uger eller forud for randomisering systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget

    1. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan blive optaget i undersøgelsen
    2. Patienter med en anamnese med allergisk reaktion på IV-kontrast, der kræver forbehandling med steroid, bør have baseline og efterfølgende tumorvurderinger udført ved hjælp af MR
    3. Brug af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt
27. Modtog anti-cancerterapi (medicinske midler eller stråling) inden for 1 uge før undersøgelsescyklus 1, dag 1.
28. En historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse i at deltage, i udtalelse fra den behandlende efterforsker
29. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet og kravene til forsøget
30. Enhver grund til, at patienten efter investigator ikke bør deltage. Dette inkluderer en omhyggelig vurdering af, om standardterapi er at foretrække frem for studieterapien for den enkelte patient.