Atezolizumab immunogén kemoterápiával kombinálva áttétes hármas negatív emlőrákban szenvedő betegeknél (ALICE)

Bevételi kritériumok:

1. Áttétes vagy gyógyíthatatlan lokálisan előrehaladott, szövettanilag dokumentált TNBC (negatív HER2, ER és PR esetén). A HER2 negativitást a helyi laboratóriumi értékelés szerint a következők valamelyikeként határozzák meg: In situ hibridizáció (ISH) nem amplifikált (HER2 és CEP17 aránya < 2,0 vagy egyetlen próba átlagos HER2 gén kópiaszáma < 4 jel/sejt), vagy IHC 0 ill. IHC 1+ (ha egynél több vizsgálati eredmény áll rendelkezésre, és nem minden eredmény felel meg a befogadási kritérium meghatározásának, minden eredményt meg kell beszélni a PI-vel a beteg alkalmasságának megállapítása érdekében). Az ER és PR negativitást a hormonális receptorokat expresszáló sejtek < 1%-a, illetve <10%-aként határozták meg az IHC analízis alapján.
2. Megfelelő újonnan kapott mag- vagy excíziós biopszia egy korábban nem besugárzott tumorsérülésről. A biopszia és a vizsgálatba való belépés között daganatellenes kezelés nem megengedett. Ha a beteg áttétes állapotban kemoterápián esett át, a kezelés után új biopsziát kell venni.
3. Mérhető betegség az iRECIST szerint
4. Aláírt beleegyező nyilatkozat
5. 18 év feletti nők vagy férfiak
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
7. Az antraciklinekkel vagy ciklofoszfamiddal (neo)adjuváns kezelésben részesült betegeknél az antraciklin- vagy ciklofoszfamid-kezeléstől számítva legalább 12 hónapra van szükség a betegség visszaeséséig
8. Maximum egy korábbi sor kemoterápiával metasztatikus környezetben
9. A fogamzóképes korú női alanynak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatnia a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 7 napon belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
10. A fogamzóképes korú női alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget okoznak, a kezelési időszak alatt és legalább 5 hónapig a vizsgálati terápia utolsó adagját követően. . Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ). Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók és a hormonfelszabadító intrauterin eszközök (IUD) megfelelő használata. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
11. A férfi alanyoknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó vizsgálati terápia adagját követő 3 hónapig.
12. Képes lenyelni a szájon át beadott gyógyszert.
13. Megfelelő szervműködés a protokoll 1. táblázatában meghatározottak szerint.

Kizárási kritériumok:

1. Az emlőrákon kívüli rosszindulatú daganatok a randomizációt megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és amelyeket várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák vagy bazális vagy laphámsejtes bőrrák)
2. Az ismerten PD-L1 pozitív TNBC-vel rendelkező betegeknek a Ventana SP142 vizsgálat alapján (IC ≥1%), és metasztatikus környezetben korábban nem részesültek kemoterápiában, standard nab-paclitaxel/atezolizumab terápiát kell ajánlani a vizsgálaton kívül, ha a korábbi (neo)adjuváns kemoterápia után több mint 12 hónapos betegségmentes periódus volt, kivéve, ha a beteg egyéb okok miatt nem kaphat nab-paclitaxelt, saját preferenciái, a gyógyszer elérhetősége vagy a kezelőorvos ajánlása szerint. Az anamnézisben szereplő taxánok progressziója neoadjuváns kezelésben, vagy a taxánterápia súlyos mellékhatásai elegendő okot jelenthetnek a beteg ALICE-vizsgálatba való bevonására, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a betegnek taxánok helyett antraciklint kell kapnia elsőként. vonalterápia áttétes betegség esetén. Ha egynél több TNBC biopsziát értékeltek ki PD-L1-re az SP142 vizsgálattal, és az eredmények eltérnek, a beteg PD-L1 státuszának meghatározása a legjobb klinikai megítélés alapján történik.
3. A műtéttel és/vagy sugárkezeléssel véglegesen nem kezelt gerincvelő-kompresszió, vagy korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-kompresszió anélkül, hogy a véletlen besorolást megelőzően több mint 2 hétig klinikailag stabil lenne a betegség

4. Ismert központi idegrendszeri betegség, kivéve a tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokat, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

   1. A központi idegrendszeren kívül mérhető betegség
   2. Nincsenek áttétek a mesencephalonban, a hídon, a medulla oblongatában vagy a gerincvelőben
   3. A központi idegrendszeri betegségek terápiájaként nincs szükség dexametazonra
   4. A randomizálást megelőző 7 napon belül nem sugározták be az agyi elváltozásokat
   5. Nincs leptomeningealis betegség
   6. A tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek esetén sugárkezelést és/vagy műtétet kell végezni a központi idegrendszeri metasztázisok miatt. A kezelést követően ezek a betegek jogosultak lehetnek, ha minden egyéb kritérium teljesül
5. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites. Tartós katéterrel (pl. PleurX®) rendelkező betegek megengedettek
6. Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom. A kábítószeres fájdalomcsillapítást igénylő betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazni. A palliatív sugárkezelésnek megfelelő tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontmetasztázisok vagy idegösszehúzódást okozó áttétek) a randomizálás előtt kezelni kell. Az olyan tünetmentes metasztatikus elváltozások esetében, amelyek további növekedése valószínűleg funkcionális hiányosságokat vagy kezelhetetlen fájdalmat okoz (pl. epidurális áttét, amely jelenleg nem kapcsolódik gerincvelő-kompresszióhoz), adott esetben loko-regionális kezelést kell alkalmazni a randomizálás előtt
7. Ionizált kalcium > 1,2 x UNL. A biszfoszfonátok használata megengedett
8. Terhes vagy szoptató
9. Jelentős, kontrollálatlan kísérő betegség bizonyítéka, amely befolyásolhatja a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését, beleértve a jelentős májbetegséget (például cirrhosis, kontrollálatlan súlyos görcsrohamok vagy superior vena cava szindróma)
10. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például a New York Heart Association (NYHA) szívbetegsége (II. osztályú vagy magasabb), szívinfarktus a randomizációt megelőző 3 hónapon belül, instabil aritmiák vagy instabil angina. Azok a betegek, akiknek ismert bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 40%, kizárásra kerül. Az ismert koszorúér-betegségben, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben, vagy az LVEF < 50%-ban szenvedő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált kezelési rendet kell alkalmazni, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
11. Súlyos fertőzés a randomizálást megelőző 14 napon belül, kórházi kezelést igényel
12. Orális vagy IV antibiotikumot kapott az 1. ciklus 1. napját megelőző 1 héten belül. Azok a betegek, akik rutin antibiotikum-profilaxisban részesülnek (például a krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodása megelőzésére vagy foghúzásra) jogosultak.
13. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a véletlen besorolást megelőző 14 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során a diagnózistól eltérő nagy műtéti beavatkozásra lesz szükség. A centrális vénás hozzáférési katéter(ek) elhelyezése nem tekinthető jelentős sebészeti beavatkozásnak, ezért megengedett
14. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakció a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
15. Ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben
16. Doxorubicinnel vagy ciklofoszfamiddal vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység

17. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek. Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek engedélyezettek (pl. nincs psoriatica arthritis), feltéve, hogy megfelelnek az alábbi feltételek mindegyikének:

    1. A kiütések a testfelület kevesebb mint 10%-át fedhetik le.
    2. A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség
    3. Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem igényel PUVA-t [psoralen plusz ultraibolya A sugárzás], metotrexátot, retinoidokat, biológiai ágenseket, orális kalcineurin-gátlókat, nagy hatásfokú vagy orális szteroidokat)
18. Allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetésen esett át
19. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a pneumonitist is), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
20. Pozitív HIV-teszt
21. Aktív hepatitis B (a definíció szerint pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszttel rendelkezik a szűréskor) vagy hepatitis C. Olyan betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűnt a HBV fertőzés (a definíció szerint negatív a HBsAg teszt és pozitív antitest) hepatitis B core antigén [anti-HBc] antitest teszt) alkalmasak. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re
22. Aktív tuberkulózis
23. Jelenleg vizsgálati terápiában részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálóeszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül
24. Kezelésben részesült immunellenőrző pont modulátorokkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesteket
25. Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az IL-2-t) kezelték a gyógyszer 4 héten vagy öt felezési idején belül (amelyik rövidebb) a randomizálás előtt

26. A szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, a dexametazont, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis faktort [TNF] gátló szereket) kapott 2 héten belül a véletlen besorolást megelőzően, vagy anticipált kezelést igényel. szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek a vizsgálat során

    1. Az akut, kis dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre) kapó betegek bevonhatók a vizsgálatba.
    2. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében allergiás reakciók fordultak elő intravénás kontrasztanyagra, és szteroidos előkezelést igényelnek, a kiindulási és a későbbi tumorvizsgálatot MRI-vel kell elvégezni.
    3. Krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén inhalációs kortikoszteroidok, ortosztatikus hipotenzióban szenvedő betegeknél mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon), mellékvesekéreg-elégtelenség esetén kis dózisú kiegészítő kortikoszteroidok alkalmazása megengedett
27. Rákellenes kezelésben (gyógyszerek vagy sugárzás) részesült az 1. vizsgálati ciklus 1. napját megelőző 1 héten belül.
28. Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a vizsgálatban részt vevő alanynak. a kezelő Nyomozó véleménye
29. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek zavarják az együttműködést és a vizsgálat követelményeit
30. Bármilyen ok, ami miatt a vizsgáló véleménye szerint a beteg ne vegyen részt. Ez magában foglalja annak gondos kiértékelését, hogy a standard terápia előnyösebb-e a vizsgálati terápiával szemben az egyes betegek számára.