Atezolizumabe combinado com quimioterapia imunogênica em pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo (ALICE)

Critério de inclusão:

1. Metastático ou incurável localmente avançado, TNBC documentado histologicamente (negativo para HER2, ER e PR ). A negatividade de HER2 é definida como qualquer um dos seguintes por avaliação laboratorial local: hibridização in situ (ISH) não amplificada (razão de HER2 para CEP17 < 2,0 ou média de sonda única número de cópias do gene HER2 < 4 sinais/célula), ou IHC 0 ou IHC 1+ (se mais de um resultado de teste estiver disponível e nem todos os resultados atenderem à definição do critério de inclusão, todos os resultados devem ser discutidos com o PI para estabelecer a elegibilidade do paciente). A negatividade de ER e PR é definida como <1% e <10%, respectivamente, de células que expressam receptores hormonais por meio de análise de IHC
2. Núcleo recém-obtido adequado ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada. Nenhum tratamento antitumoral é permitido entre o momento da biópsia e a entrada no estudo. Se um paciente foi submetido a quimioterapia no cenário metastático, uma nova biópsia deve ser obtida após esta terapia
3. Doença mensurável de acordo com iRECIST
4. Formulário de consentimento informado assinado
5. Mulheres ou homens com idade ≥ 18 anos
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
7. Em pacientes que receberam tratamento (neo)adjuvante com antraciclinas ou ciclofosfamida, é necessário um mínimo de 12 meses desde o tratamento com antraciclinas ou ciclofosfamida até a recaída da doença
8. Um máximo de uma linha anterior com quimioterapia no cenário metastático
9. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose da terapia do estudo . Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado de anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação e dispositivos intrauterinos (DIUs) liberadores de hormônio. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
11. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 3 meses após a última dose da terapia em estudo
12. Capaz de engolir medicamentos administrados por via oral.
13. Função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 1 do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Malignidades diferentes do câncer de mama dentro de 5 anos antes da randomização, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou câncer de pele de células basais ou escamosas)
2. Pacientes com TNBC PD-L1 positivo conhecido, conforme avaliado pelo ensaio Ventana SP142 (IC ≥1%) e sem quimioterapia anterior no cenário metastático, devem receber terapia padrão com nab-paclitaxel/atezolizumabe fora do estudo, se eles teve um intervalo livre de doença de >12 meses após quimioterapia (neo)adjuvante anterior, a menos que o paciente por outras razões não deva receber nab-paclitaxel, de acordo com suas próprias preferências, disponibilidade de medicamentos ou recomendações do médico assistente. Uma história de progressão com taxanos no cenário neoadjuvante, ou efeitos colaterais graves da terapia com taxanos, pode representar motivo suficiente para oferecer a inclusão do paciente no estudo ALICE, se o médico considerar que o paciente deve receber antraciclinas em vez de taxanos como primeira opção terapia de linha para doença metastática. Se mais de uma biópsia TNBC tiver sido avaliada para PD-L1 pelo ensaio SP142 e os resultados diferirem, a determinação do status PD-L1 do paciente será baseada no melhor julgamento clínico.
3. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação, ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença está clinicamente estável por > 2 semanas antes da randomização

4. Doença do SNC conhecida, exceto para metástases do SNC assintomáticas, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

   1. Doença mensurável fora do SNC
   2. Sem metástases para mesencéfalo, ponte, medula oblonga ou medula espinhal
   3. Não há necessidade contínua de dexametasona como terapia para doença do SNC
   4. Nenhuma radiação de lesões cerebrais dentro de 7 dias antes da randomização
   5. Sem doença leptomeníngea
   6. Pacientes com metástases sintomáticas do SNC devem receber radioterapia e/ou cirurgia para metástases do SNC. Após o tratamento, esses pacientes podem ser elegíveis, se todos os outros critérios forem atendidos
5. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite. Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) podem
6. Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de analgésicos narcóticos devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da randomização. Lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria déficits funcionais ou dor intratável (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da randomização
7. Cálcio ionizado > 1,2 x UNL. O uso de bisfosfonatos é permitido
8. Grávida ou amamentando
9. Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior)
10. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) (Classe II ou superior), infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da randomização, arritmias instáveis ​​ou angina instável. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida < 40% serão excluídos. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado
11. Infecção grave dentro de 14 dias antes da randomização, requerendo hospitalização
12. Receberam antibióticos orais ou IV dentro de 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1. Os pacientes que recebem profilaxia antibiótica de rotina (por exemplo, para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou para extração dentária) são elegíveis
13. Procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo, exceto para diagnóstico. A colocação de cateter(es) de acesso venoso central não é considerada um procedimento cirúrgico importante e, portanto, é permitida
14. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
15. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
16. Hipersensibilidade conhecida à doxorrubicina ou ciclofosfamida ou a qualquer um de seus excipientes

17. História de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, sem artrite psoriática) são permitidos, desde que atendam a todas as seguintes condições:

    1. A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da superfície corporal.
    2. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência
    3. Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou esteroides orais)
18. Foi submetido a transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos
19. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
20. Um teste positivo para HIV
21. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste positivo de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] na triagem) ou hepatite C. para o teste de anticorpos do antígeno central da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV
22. tuberculose ativa
23. Atualmente recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
24. Recebeu tratamento com moduladores de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1
25. Recebeu tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou IL-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes da randomização

26. Recebeu tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes da randomização ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo

    1. Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo
    2. Pacientes com história de reação alérgica ao contraste IV que requerem pré-tratamento com esteróides devem ter avaliações iniciais e subsequentes do tumor realizadas usando ressonância magnética
    3. O uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteroides suplementares em baixas doses para insuficiência adrenocortical são permitidos
27. Recebeu terapia anti-câncer (agentes médicos ou radiação) dentro de 1 semana antes do estudo Ciclo 1, Dia 1.
28. Uma história ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, em a opinião do investigador responsável pelo tratamento
29. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação e nos requisitos do estudo
30. Qualquer razão pela qual, na opinião do investigador, o paciente não deva participar. Isso inclui uma avaliação cuidadosa se a terapia padrão é preferível à terapia do estudo, para o paciente individual.