Estudio de ipilimumab y nivolumab adyuvantes en sujetos con melanoma ocular de alto riesgo

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento. Actualmente, no hay datos disponibles sobre la dosificación o los eventos adversos sobre el uso de ipilimumab en combinación con nivolumab en pacientes < 18 años de edad.
3. Estado de rendimiento ECOG de 0-1 dentro de los 28 días anteriores al registro.
4. Los pacientes deben tener un melanoma ocular clínicamente confirmado y diagnosticado por un especialista en retina u oncólogo ocular. NOTA: Los pacientes con melanoma cutáneo, melanoma acral, melanoma mucoso o melanoma conjuntival no son elegibles.

5. Los pacientes deben tener un melanoma ocular que se considere de alto riesgo de recurrencia según lo definido por uno de los siguientes criterios:

   • Perfil de expresión génica utilizando un panel de 15 genes (Castle Bioscience) y ser clasificado como Clase 2, o
   • Riesgo recurrente de 3 años de más del 50% según lo definido por Impact Genetics, o
   • Monosomía del cromosoma 3 con altura tumoral apical > 8 mm (53).
6. El tumor primario medía al menos 12 mm de diámetro basal más grande según lo determinado clínicamente por el investigador del sitio. El tamaño se basa en la evaluación clínica (p. ej., mediante ecografía u oftalmoscopia directa) antes de la enucleación o la radioterapia.
7. Se requiere tejido tumoral de archivo para sujetos que han tenido enucleación; los sujetos que han tenido enucleación pero no tienen tejido de archivo disponible no son elegibles para participar. Se requiere tejido de archivo si está disponible para sujetos que no han tenido enucleación; si no está disponible, estos pacientes siguen siendo elegibles.
8. Los pacientes deben haber recibido un tratamiento adecuado para el melanoma ocular primario que el médico tratante considere adecuado.
9. Todos los participantes deben haber recibido un tratamiento adecuado para la enfermedad local y tener documentación de estado libre de enfermedad metastásica/a distancia mediante un examen físico completo y estudios de imágenes dentro de las 4 semanas anteriores al registro. Los estudios de imagen deben incluir tomografías computarizadas o resonancias magnéticas del tórax, el abdomen y la pelvis. La resonancia magnética cerebral debe realizarse solo cuando esté clínicamente indicado.
10. Los pacientes deben registrarse dentro de los 180 días posteriores al último tratamiento realizado para que el paciente esté libre de la enfermedad.
11. El paciente puede haber recibido radioterapia previa en el sitio primario, incluso después de la resección quirúrgica. No se permite la radiación sistémica para el melanoma ocular metastásico.
12. Reinscripción de sujetos: este estudio permite la reinscripción de un participante que haya interrumpido el estudio debido a una falla en la evaluación. Si se vuelve a inscribir, el participante debe volver a dar su consentimiento.

13. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla. Todos los laboratorios de detección deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3
    • Plaquetas ≥ 100.000 células/mm3
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (NOTA: El uso de transfusión o para lograr Hgb ≥ 10 g/dl es aceptable)
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior institucional normal (IULN) O eGFR > 30 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN
    • Bilirrubina ≤ 1,5 x IULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que pueden tener bilirrubina total ≥ 3,0 mg/dL)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x IULN
    • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x ILN
    • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 IULN
14. Neuropatía (sensorial y motora) Grado ≤ 1 (CTCAE v4)
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en la selección y dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Las mujeres deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos como se indica en el protocolo. No se requiere anticoncepción masculina.
16. Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
17. Reinscripción de sujetos: este estudio permite la reinscripción de un participante que haya interrumpido el estudio debido a una falla en la evaluación. Si se vuelve a inscribir, el participante debe volver a dar su consentimiento.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes con evidencia de metástasis a distancia (melanoma ocular en estadio IV) no son elegibles.
2. Los pacientes con recurrencia local u orbitaria no son elegibles.
3. Los pacientes con melanoma cutáneo, mucoso, acral o conjuntival no son elegibles.
4. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Pueden inscribirse sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
5. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. Los participantes con neoplasias malignas previas están excluidos a menos que se haya logrado una remisión completa 12 meses antes del ingreso al estudio y no se requiera ni se anticipe que se requiera terapia adicional durante el período del estudio (las excepciones incluyen, entre otras, cánceres de piel no melanoma; en cáncer de vejiga in situ, cáncer gástrico in situ o cáncer de colon in situ; cáncer/displasia cervical in situ; o carcinoma de mama in situ).
7. Antecedentes de alergia de grado ≥ 3 a los anticuerpos monoclonales humanos.
8. Los sujetos que hayan recibido inmunoterapia previa, incluidos, entre otros, interferón alfa-2b, PEG-IFN, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 intratumoral o terapias con vacunas, no pueden inscribirse.
9. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que potencialmente dificulten el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el participante antes de registrarse en el ensayo.
10. Sujetos que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
11. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa (que requiere terapia sistémica), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
12. Pacientes con antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Nota: Las pruebas de detección del VIH se deben realizar en sitios donde se exija localmente.
13. Sujetos que no pueden o no quieren interrumpir el uso de medicamentos prohibidos.
14. El sujeto es un prisionero
15. Sujetos que hayan sido sometidos a un trasplante de órgano sólido o de células madre.