Efectos de un agonista ER beta (Lilly Compound LY500307) sobre los síntomas del estado de ánimo inducidos por la abstinencia de estradiol en mujeres con depresión perimenopáusica anterior

OBJETIVO:

Durante la perimenopausia, la incidencia de depresión aumenta de 1 a 5 y predice un aumento de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas. La eficacia antidepresiva y la seguridad del estradiol en la depresión perimenopáusica han sugerido indirectamente un papel de la abstinencia de estradiol en la aparición de trastornos del estado de ánimo en algunas mujeres perimenopáusicas. Además, estudios observacionales informan la aparición de síntomas depresivos tras la suspensión de la terapia hormonal (TH) menopáusica en el 5-10% de las mujeres. La coincidencia de la disminución de la función ovárica con el inicio de la depresión condujo a la inferencia de que la abstinencia de los niveles fisiológicos de estradiol sustentaba la depresión durante la perimenopausia. Para probar esta inferencia, llevamos a cabo un estudio para examinar el papel de la abstinencia de estradiol en la depresión perimenopáusica. Evaluamos los efectos de la suspensión aguda de la terapia con estradiol en mujeres posmenopáusicas con y sin depresión perimenopáusica anterior. Los resultados demostraron que la abstinencia de estradiol induce síntomas depresivos en mujeres con antecedentes de depresión perimenopáusica, pero no en aquellas sin dicho historial. Este estudio fue el primero en proporcionar evidencia directa de que la abstinencia de estradiol es el desencadenante fisiológico relevante de los síntomas depresivos en mujeres con esta afección. En mujeres con depresión perimenopáusica anterior, la recurrencia de los síntomas depresivos durante la abstinencia hormonal a ciegas sugiere que los cambios normales en la secreción ovárica de estradiol pueden desencadenar un estado conductual anormal en estas mujeres susceptibles. Estos datos también sugieren que los efectos de la abstinencia de estradiol se procesan de manera diferente en algunas mujeres, presumiblemente al alterar la composición de la red cerebral o la actividad que subyace al estado afectivo. En este próximo protocolo, examinaremos un posible mecanismo que media los efectos de la abstinencia de estradiol sobre los síntomas del estado de ánimo en mujeres posmenopáusicas asintomáticas con una depresión perimenopáusica anterior. Proponemos evaluar la eficacia y la seguridad de un agonista beta selectivo del receptor de estrógeno (RE) (Lilly Compound LY500307) para prevenir los síntomas del estado de ánimo inducidos por la abstinencia de estradiol. Los efectos del estradiol ocurren principalmente a través de la activación de dos subtipos de receptores, a menudo con resultados opuestos: el receptor de estrógeno (ER) alfa y el ER beta. Nos enfocamos en ER beta porque se informa que el receptor de estrógeno beta media los efectos del estradiol en el sistema serotoninérgico y media los efectos similares a los antidepresivos del estradiol en la prueba de natación forzada. Además, se ha demostrado que los agonistas selectivos del receptor de estrógeno beta atenúan la respuesta conductual y del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) al estrés en estudios con animales. Proponemos emplear el agonista selectivo del receptor de estrógeno LY500307 en condiciones doble ciego controladas por placebo para examinar el papel específico del receptor de estrógeno beta en los efectos de la abstinencia de estrógeno en mujeres con una depresión anterior relacionada con la perimenopausia. Los síntomas depresivos se medirán con escalas de calificación estandarizadas (es decir, la escala de depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D) y la escala de calificación de depresión de Hamilton (HRSD) de 17 ítems). También generaremos LCL e IPSC derivados de pacientes de las mujeres que participan en este protocolo para investigar las diferencias celulares intrínsecas entre las mujeres con PMD y los controles, así como para examinar los efectos de la abstinencia de estradiol con y sin exposiciones in vitro a un ER beta agonista. Además, realizaremos la secuenciación del exoma completo (WES) y el transcriptoma completo (WTS) (y posiblemente la secuenciación del genoma completo (WGS) bajo este protocolo en el futuro Los resultados de este estudio determinarán el papel de ER beta en los síntomas del estado de ánimo inducidos por la abstinencia de estradiol y puede proporcionar datos preliminares para respaldar la eficacia y seguridad de este compuesto como tratamiento para la depresión durante la transición perimenopáusica.

POBLACIÓN DE ESTUDIO:

Proponemos emplear el agonista selectivo del receptor de estrógeno LY500307 en condiciones doble ciego controladas por placebo para examinar el papel específico del receptor de estrógeno beta en los efectos de la abstinencia de estrógeno en mujeres con una depresión anterior relacionada con la perimenopausia. Los síntomas depresivos se medirán con escalas de calificación estandarizadas (es decir, la escala de depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D) y la escala de calificación de depresión de Hamilton (HRSD) de 17 ítems). Los resultados de este estudio determinarán el papel de ER beta en los síntomas del estado de ánimo inducidos por la abstinencia de estradiol y pueden proporcionar datos preliminares para respaldar la eficacia y seguridad de este compuesto como tratamiento para la depresión durante la transición perimenopáusica.

DISEÑO:

Proponemos emplear el agonista selectivo del receptor de estrógeno LY500307 en condiciones doble ciego controladas por placebo para examinar el papel específico del receptor de estrógeno beta en los efectos de la abstinencia de estrógeno en mujeres con una depresión anterior relacionada con la perimenopausia. Los síntomas depresivos se medirán con escalas de calificación estandarizadas (es decir, la escala de depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D) y la escala de calificación de depresión de Hamilton (HRSD) de 17 ítems). Los resultados de este estudio determinarán el papel de ER beta en los síntomas del estado de ánimo inducidos por la abstinencia de estradiol y pueden proporcionar datos preliminares para respaldar la eficacia y seguridad de este compuesto como tratamiento para la depresión durante la transición perimenopáusica.