過去の閉経期うつ病の女性におけるエストラジオール離脱誘発気分症状に対する ER ベータ アゴニスト (Lilly 化合物 LY500307) の効果

目的：

閉経周辺期には、うつ病の発生率が 1 ～ 5 倍に増加し、全原因および心血管死亡率の増加が予測されます。 一部の閉経期の女性における気分障害の発症におけるエストラジオール離脱の役割は、閉経期のうつ病におけるエストラジオールの抗うつ効果と安全性によって間接的に示唆されています。 さらに、観察研究では、女性の 5 ～ 10% で更年期ホルモン療法 (HT) の中止後に抑うつ症状が出現したことが報告されています。 卵巣機能の低下とうつ病の発症が同時に起こることから、閉経期の生理的エストラジオールレベルからの離脱がうつ病を支えているという推論が導き出されました。 この推論を検証するために、閉経周辺期のうつ病におけるエストラジオール離脱の役割を調べる研究に着手しました。 過去に閉経周辺期のうつ病がある閉経後の女性とない閉経後の女性におけるエストラジオール療法の急性離脱の効果を評価した。 結果は、エストラジオールの離脱が過去に閉経期のうつ病の女性に抑うつ症状を誘発することを示しましたが、そのような病歴のない女性には誘発しませんでした. この研究は、エストラジオールの離脱が、この状態の女性の抑うつ症状の関連する生理学的引き金であるという直接的な証拠を提供した最初の研究でした. 閉経周辺期のうつ病を経験した女性では、盲検下でのホルモン離脱中の抑うつ症状の再発は、卵巣のエストラジオール分泌の正常な変化が、これらの影響を受けやすい女性の異常な行動状態を引き起こす可能性があることを示唆しています. これらのデータはまた、エストラジオール離脱の効果が一部の女性で異なる方法で処理されることを示唆しています。 この次のプロトコルでは、過去に閉経期うつ病を患った無症候性の閉経後女性の気分症状に対するエストラジオール離脱の影響を媒介する可能性のあるメカニズムを調べます。 エストラジオール離脱誘発性の気分症状を予防するために、選択的エストロゲン受容体 (ER) ベータ アゴニスト (Lilly Compound LY500307) の有効性と安全性を評価することを提案します。 エストラジオールの効果は、主に 2 つの受容体サブタイプの活性化を通じて発生し、しばしば反対の結果をもたらします: エストロゲン受容体 (ER) アルファと ER ベータ. ベータ エストロゲン受容体は、セロトニン作動系に対するエストラジオールの影響を媒介し、強制水泳試験でエストラジオールの抗うつ薬のような効果を媒介すると報告されているため、ER ベータに焦点を当てています。 さらに、エストロゲン受容体ベータの選択的アゴニストは、動物実験で、ストレスに対する行動および視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 軸の反応を弱めることが実証されています。 選択的エストロゲン受容体アゴニスト LY500307 を二重盲検、プラセボ制御条件下で使用して、過去に閉経周辺期に関連したうつ病の女性におけるエストロゲン離脱の影響におけるエストロゲン受容体ベータの特定の役割を調べることを提案します。 うつ病の症状は、標準化された評価尺度（すなわち、疫学研究センターのうつ病尺度（CES-D）および17項目のうつ病のハミルトン評価尺度（HRSD））で測定されます。 また、このプロトコルに参加している女性から患者由来の LCL と IPSC を生成し、PMD を持つ女性とコントロールの両方の本質的な細胞の違いを調査し、ER β アゴニストへの in vitro 曝露の有無にかかわらずエストラジオール離脱の影響を調べます。 さらに、全エクソーム (WES) および全トランスクリプトーム (WTS) シーケンシング (およびおそらく全ゲノム シーケンシング (WGS) をこのプロトコルに基づいて将来的に実施する予定です。また、閉経期移行期のうつ病の治療薬として、この化合物の有効性と安全性を裏付ける予備データを提供できます。

調査対象母集団：

選択的エストロゲン受容体アゴニスト LY500307 を二重盲検、プラセボ制御条件下で使用して、過去に閉経周辺期に関連したうつ病の女性におけるエストロゲン離脱の影響におけるエストロゲン受容体ベータの特定の役割を調べることを提案します。 うつ病の症状は、標準化された評価尺度（すなわち、疫学研究センターのうつ病尺度（CES-D）および17項目のうつ病のハミルトン評価尺度（HRSD））で測定されます。 この研究の結果は、エストラジオール離脱によって誘発される気分症状におけるERベータの役割を決定し、更年期移行期のうつ病の治療としてのこの化合物の有効性と安全性を裏付ける予備データを提供することができます.

デザイン：

選択的エストロゲン受容体アゴニスト LY500307 を二重盲検、プラセボ制御条件下で使用して、過去に閉経周辺期に関連したうつ病の女性におけるエストロゲン離脱の影響におけるエストロゲン受容体ベータの特定の役割を調べることを提案します。 うつ病の症状は、標準化された評価尺度（すなわち、疫学研究センターのうつ病尺度（CES-D）および17項目のうつ病のハミルトン評価尺度（HRSD））で測定されます。 この研究の結果は、エストラジオール離脱によって誘発される気分症状におけるERベータの役割を決定し、更年期移行期のうつ病の治療としてのこの化合物の有効性と安全性を裏付ける予備データを提供することができます.