Virkninger af en ER beta-agonist (Lilly Compound LY500307) på østradiol-abstinens-inducerede humørsymptomer hos kvinder med tidligere perimenopausal depression

OBJEKTIV:

Under perimenopausen stiger forekomsten af ​​depression 1-5 og forudsiger øget dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed. En rolle af østradiol-abstinenser i begyndelsen af ​​humørsygdomme hos nogle perimenopausale kvinder er blevet foreslået indirekte af østradiols antidepressive effekt og sikkerhed ved perimenopausal depression. Desuden rapporterer observationsstudier fremkomsten af ​​depressive symptomer efter seponering af menopausal hormonbehandling (HT) hos 5-10 % af kvinderne. Sammenfaldet af faldende ovariefunktion med begyndelsen af ​​depression førte til den konklusion, at tilbagetrækning fra fysiologiske østradiolniveauer underbyggede depression under perimenopausen. For at teste denne slutning gennemførte vi en undersøgelse for at undersøge den rolle, som østradiol-abstinens spiller i perimenopausal depression. Vi evaluerede virkningerne af den akutte seponering af østradiolbehandling hos postmenopausale kvinder med og dem uden tidligere perimenopausal depression. Resultater viste, at estradiol-abstinenser inducerer depressive symptomer hos kvinder med en tidligere perimenopausal depression, men ikke hos dem uden en sådan historie. Denne undersøgelse var den første til at give direkte bevis for, at østradiol-abstinenser er den relevante fysiologiske trigger for depressive symptomer hos kvinder med denne tilstand. Hos kvinder med tidligere perimenopausal depression tyder tilbagevenden af ​​depressive symptomer under blindet hormonabstinenser på, at normale ændringer i ovarie østradiolsekretion kan udløse en unormal adfærdstilstand hos disse modtagelige kvinder. Disse data tyder også på, at virkningerne af estradiol-abstinenser behandles anderledes hos nogle kvinder, formentlig ved at ændre hjernenetværkets sammensætning eller aktivitet, der ligger til grund for affektiv tilstand. I denne næste protokol vil vi undersøge en mulig mekanisme, der medierer virkningerne af estradiol-abstinenser på humørsymptomer hos asymptomatiske postmenopausale kvinder med en tidligere perimenopausal depression. Vi foreslår at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​en selektiv østrogenreceptor (ER) beta-agonist (Lilly Compound LY500307) for at forhindre østradiol-abstinens-inducerede humørsymptomer. Virkningerne af østradiol opstår primært gennem aktivering af to receptorundertyper, ofte med modsatrettede resultater: østrogenreceptor (ER) alfa og ER beta. Vi fokuserer på ER beta, fordi beta-østrogenreceptoren rapporteres at mediere virkningerne af østradiol på det serotonerge system og mediere de antidepressive-lignende virkninger af østradiol i tvungen svømmetest. Desuden er selektive agonister af østrogenreceptor beta vist at svække adfærds- og hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA) aksens respons på stress i dyreforsøg. Vi foreslår at anvende den selektive østrogenreceptoragonist LY500307 under dobbeltblindede, placebokontrollerede forhold til at undersøge østrogenreceptor-betas specifikke rolle i virkningerne af østrogenabstinenser hos kvinder med en tidligere perimenopause-relateret depression. Depressive symptomer vil blive målt med standardiserede vurderingsskalaer (dvs. Center for Epidemiologiske Studier Depressionsskala (CES-D) og 17-element Hamilton Rating Scale of Depression (HRSD)). Vi vil også generere patientafledte LCL'er og IPSC'er fra de kvinder, der deltager i denne protokol for at undersøge både iboende cellulære forskelle mellem kvinder med PMD og kontroller samt at undersøge virkningerne af estradiol-abstinenser med og uden invitro-eksponeringer for en ER beta-agonist. Derudover vil vi udføre hel exome (WES) og hele transkriptom (WTS) sekventering (og muligvis hele genom sekventering (WGS) under denne protokol i fremtiden. Resultaterne af denne undersøgelse vil bestemme rollen af ​​ER beta i østradiol abstinens-inducerede humørsymptomer og kan give foreløbige data til at understøtte effektiviteten og sikkerheden af ​​denne forbindelse som en behandling af depression under den perimenopausale overgang.

STUDIEBEFOLKNING:

Vi foreslår at anvende den selektive østrogenreceptoragonist LY500307 under dobbeltblindede, placebokontrollerede forhold til at undersøge østrogenreceptor-betas specifikke rolle i virkningerne af østrogenabstinenser hos kvinder med en tidligere perimenopause-relateret depression. Depressive symptomer vil blive målt med standardiserede vurderingsskalaer (dvs. Center for Epidemiologiske Studier Depressionsskala (CES-D) og 17-element Hamilton Rating Scale of Depression (HRSD)). Resultaterne af denne undersøgelse vil bestemme ER beta's rolle i estradiol abstinens-inducerede humørsymptomer og kan give foreløbige data til at understøtte effektiviteten og sikkerheden af ​​denne forbindelse som en behandling af depression under den perimenopausale overgang.

DESIGN:

Vi foreslår at anvende den selektive østrogenreceptoragonist LY500307 under dobbeltblindede, placebokontrollerede forhold til at undersøge østrogenreceptor-betas specifikke rolle i virkningerne af østrogenabstinenser hos kvinder med en tidligere perimenopause-relateret depression. Depressive symptomer vil blive målt med standardiserede vurderingsskalaer (dvs. Center for Epidemiologiske Studier Depressionsskala (CES-D) og 17-element Hamilton Rating Scale of Depression (HRSD)). Resultaterne af denne undersøgelse vil bestemme ER beta's rolle i estradiol abstinens-inducerede humørsymptomer og kan give foreløbige data til at understøtte effektiviteten og sikkerheden af ​​denne forbindelse som en behandling af depression under den perimenopausale overgang.