Efeitos de um beta-agonista ER (Lilly Compound LY500307) nos sintomas de humor induzidos pela abstinência de estradiol em mulheres com depressão na perimenopausa anterior

OBJETIVO:

Durante a perimenopausa, a incidência de depressão aumenta de 1 a 5 e prevê aumento da mortalidade cardiovascular e por todas as causas. Um papel da retirada do estradiol no aparecimento de transtornos do humor em algumas mulheres na perimenopausa foi sugerido indiretamente pela eficácia antidepressiva do estradiol e segurança na depressão da perimenopausa. Além disso, estudos observacionais relatam o surgimento de sintomas depressivos após a interrupção da terapia hormonal (TH) da menopausa em 5-10% das mulheres. A coincidência do declínio da função ovariana com o início da depressão levou à inferência de que a retirada dos níveis fisiológicos de estradiol sustentava a depressão durante a perimenopausa. Para testar essa inferência, realizamos um estudo para examinar o papel da retirada do estradiol na depressão da perimenopausa. Avaliamos os efeitos da retirada aguda da terapia com estradiol em mulheres na pós-menopausa com e sem depressão na perimenopausa. Os resultados demonstraram que a retirada do estradiol induz sintomas depressivos em mulheres com depressão na perimenopausa, mas não naquelas sem esse histórico. Este estudo foi o primeiro a fornecer evidências diretas de que a retirada do estradiol é o gatilho fisiológico relevante para os sintomas depressivos em mulheres com essa condição. Em mulheres com depressão na perimenopausa, a recorrência de sintomas depressivos durante a retirada cega do hormônio sugere que mudanças normais na secreção de estradiol ovariano podem desencadear um estado comportamental anormal nessas mulheres suscetíveis. Esses dados também sugerem que os efeitos da retirada do estradiol são processados ​​de maneira diferente em algumas mulheres, presumivelmente alterando a composição da rede cerebral ou a atividade subjacente ao estado afetivo. Neste próximo protocolo, examinaremos um possível mecanismo mediador dos efeitos da abstinência de estradiol nos sintomas de humor em mulheres pós-menopáusicas assintomáticas com depressão perimenopausal anterior. Propomos avaliar a eficácia e a segurança de um beta-agonista seletivo do receptor de estrogênio (ER) (Lilly Compound LY500307) para prevenir sintomas de humor induzidos pela abstinência de estradiol. Os efeitos do estradiol ocorrem principalmente através da ativação de dois subtipos de receptores, muitas vezes com resultados opostos: receptor de estrogênio (ER) alfa e ER beta. Nós nos concentramos no ER beta porque o receptor de estrogênio beta é relatado para mediar os efeitos do estradiol no sistema serotonérgico e mediar os efeitos antidepressivos do estradiol no teste de natação forçada. Além disso, agonistas seletivos do receptor de estrogênio beta demonstraram atenuar a resposta comportamental e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) ao estresse em estudos com animais. Propomos empregar o agonista seletivo do receptor de estrogênio LY500307 em condições duplo-cegas e controladas por placebo para examinar o papel específico do receptor de estrogênio beta nos efeitos da retirada de estrogênio em mulheres com depressão relacionada à perimenopausa. Os sintomas depressivos serão medidos com escalas de classificação padronizadas (isto é, escala de Depressão do Centro de Estudos Epidemiológicos (CES-D) e Escala de Depressão de Hamilton de 17 itens (HRSD)). Também geraremos LCLs e IPSCs derivados de pacientes das mulheres participantes deste protocolo para investigar as diferenças celulares intrínsecas entre mulheres com PMD e controles, bem como examinar os efeitos da retirada de estradiol com e sem exposições in vitro a um agonista beta ER. Além disso, realizaremos sequenciamento de exoma total (WES) e transcriptoma total (WTS) (e possivelmente sequenciamento de genoma completo (WGS) sob este protocolo no futuro. e pode fornecer dados preliminares para apoiar a eficácia e segurança deste composto como um tratamento para a depressão durante a transição da perimenopausa.

POPULAÇÃO DO ESTUDO:

Propomos empregar o agonista seletivo do receptor de estrogênio LY500307 em condições duplo-cegas e controladas por placebo para examinar o papel específico do receptor de estrogênio beta nos efeitos da retirada de estrogênio em mulheres com depressão relacionada à perimenopausa. Os sintomas depressivos serão medidos com escalas de classificação padronizadas (isto é, escala de Depressão do Centro de Estudos Epidemiológicos (CES-D) e Escala de Depressão de Hamilton de 17 itens (HRSD)). Os resultados deste estudo determinarão o papel do ER beta nos sintomas de humor induzidos pela abstinência de estradiol e podem fornecer dados preliminares para apoiar a eficácia e segurança deste composto como tratamento para depressão durante a transição da perimenopausa.

PROJETO:

Propomos empregar o agonista seletivo do receptor de estrogênio LY500307 em condições duplo-cegas e controladas por placebo para examinar o papel específico do receptor de estrogênio beta nos efeitos da retirada de estrogênio em mulheres com depressão relacionada à perimenopausa. Os sintomas depressivos serão medidos com escalas de classificação padronizadas (isto é, escala de Depressão do Centro de Estudos Epidemiológicos (CES-D) e Escala de Depressão de Hamilton de 17 itens (HRSD)). Os resultados deste estudo determinarão o papel do ER beta nos sintomas de humor induzidos pela abstinência de estradiol e podem fornecer dados preliminares para apoiar a eficácia e segurança deste composto como tratamento para depressão durante a transição da perimenopausa.