Účinky ER beta agonisty (Lilly Compound LY500307) na příznaky nálady vyvolané estradiolem u žen s minulou perimenopauzální depresí

OBJEKTIVNÍ:

Během perimenopauzy se výskyt deprese zvyšuje o 1-5 a předpovídá zvýšenou mortalitu ze všech příčin a kardiovaskulární mortalitu. Úloha vysazení estradiolu při nástupu poruch nálady u některých perimenopauzálních žen byla nepřímo naznačena antidepresivní účinností a bezpečností estradiolu u perimenopauzální deprese. Observační studie navíc uvádějí výskyt symptomů deprese po ukončení menopauzální hormonální terapie (HT) u 5–10 % žen. Koincidence poklesu ovariální funkce s nástupem deprese vedla k závěru, že vysazení fyziologických hladin estradiolu podpořilo depresi během perimenopauzy. Abychom ověřili tento závěr, provedli jsme studii, která zkoumala roli vysazení estradiolu v perimenopauzální depresi. Hodnotili jsme účinky akutního vysazení léčby estradiolem u postmenopauzálních žen s prodělanou perimenopauzální depresí a bez ní. Výsledky ukázaly, že vysazení estradiolu vyvolává depresivní symptomy u žen s prodělanou perimenopauzální depresí, ale ne u žen bez takové anamnézy. Tato studie byla první, která poskytla přímý důkaz, že vysazení estradiolu je relevantním fyziologickým spouštěčem symptomů deprese u žen s tímto stavem. U žen s prodělanou perimenopauzální depresí rekurence depresivních symptomů během zaslepeného vysazení hormonu naznačuje, že normální změny v sekreci ovariálního estradiolu mohou u těchto vnímavých žen spustit abnormální behaviorální stav. Tyto údaje také naznačují, že účinky vysazení estradiolu jsou u některých žen zpracovány odlišně, pravděpodobně změnou složení mozkové sítě nebo aktivity, která je základem afektivního stavu. V tomto dalším protokolu budeme zkoumat možný mechanismus zprostředkovávající účinky vysazení estradiolu na symptomy nálady u asymptomatických postmenopauzálních žen s prodělanou perimenopauzální depresí. Navrhujeme vyhodnotit účinnost a bezpečnost beta agonisty selektivního estrogenového receptoru (ER) (Lilly Compound LY500307) k prevenci příznaků nálady vyvolaných vysazením estradiolu. Účinky estradiolu se primárně vyskytují prostřednictvím aktivace dvou podtypů receptorů, často s opačnými výsledky: estrogenový receptor (ER) alfa a ER beta. Zaměřujeme se na ER beta, protože se uvádí, že beta estrogenový receptor zprostředkovává účinky estradiolu na serotonergní systém a zprostředkovává antidepresivní účinky estradiolu v testu nuceného plavání. Kromě toho bylo ve studiích na zvířatech prokázáno, že selektivní agonisté estrogenového receptoru beta zmírňují behaviorální reakci a reakci osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) na stres. Navrhujeme použít selektivního agonistu estrogenového receptoru LY500307 za dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných podmínek ke zkoumání specifické role estrogenového receptoru beta v účincích vysazení estrogenu u žen s depresí související s perimenopauzou v minulosti. Depresivní symptomy budou měřeny pomocí standardizovaných hodnotících škál (tj. škála deprese Centra pro epidemiologické studie (CES-D) a 17položková Hamiltonova hodnotící škála deprese (HRSD)). Budeme také generovat LCL a IPSC odvozené od pacientek od žen účastnících se tohoto protokolu, abychom prozkoumali vnitřní buněčné rozdíly mezi ženami s PMD a kontrolami a také prozkoumali účinky vysazení estradiolu s a bez invitro expozice agonistu ER beta. Kromě toho budeme v budoucnu provádět sekvenování celého exomu (WES) a celého transkriptomu (WTS) (a možná sekvenování celého genomu (WGS) podle tohoto protokolu Výsledky této studie určí roli ER beta u příznaků nálad vyvolaných abstinencí estradiolu a může poskytnout předběžná data na podporu účinnosti a bezpečnosti této sloučeniny jako léčby deprese během perimenopauzálního přechodu.

STUDIJNÍ POPULACE:

Navrhujeme použít selektivního agonistu estrogenového receptoru LY500307 za dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných podmínek ke zkoumání specifické role estrogenového receptoru beta v účincích vysazení estrogenu u žen s depresí související s perimenopauzou v minulosti. Depresivní symptomy budou měřeny pomocí standardizovaných hodnotících škál (tj. škála deprese Centra pro epidemiologické studie (CES-D) a 17položková Hamiltonova hodnotící škála deprese (HRSD)). Výsledky této studie určí roli ER beta u příznaků nálady vyvolaných vysazením estradiolu a mohou poskytnout předběžná data na podporu účinnosti a bezpečnosti této sloučeniny jako léčby deprese během perimenopauzálního přechodu.

DESIGN:

Navrhujeme použít selektivního agonistu estrogenového receptoru LY500307 za dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných podmínek ke zkoumání specifické role estrogenového receptoru beta v účincích vysazení estrogenu u žen s depresí související s perimenopauzou v minulosti. Depresivní symptomy budou měřeny pomocí standardizovaných hodnotících škál (tj. škála deprese Centra pro epidemiologické studie (CES-D) a 17položková Hamiltonova hodnotící škála deprese (HRSD)). Výsledky této studie určí roli ER beta u příznaků nálady vyvolaných vysazením estradiolu a mohou poskytnout předběžná data na podporu účinnosti a bezpečnosti této sloučeniny jako léčby deprese během perimenopauzálního přechodu.