Wirkungen eines ER-Beta-Agonisten (Lilly Compound LY500307) auf Östradiol-Entzugs-induzierte Stimmungssymptome bei Frauen mit vergangener perimenopausaler Depression

ZIELSETZUNG:

Während der Perimenopause steigt die Inzidenz von Depressionen um 1-5 und prognostiziert eine erhöhte Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität. Eine Rolle des Östradiolentzugs beim Ausbruch von Stimmungsstörungen bei einigen Frauen in der Perimenopause wurde indirekt durch die antidepressive Wirksamkeit und Sicherheit von Östradiol bei Depressionen in der Perimenopause nahegelegt. Darüber hinaus berichten Beobachtungsstudien über das Auftreten depressiver Symptome nach Absetzen der menopausalen Hormontherapie (HT) bei 5-10 % der Frauen. Das Zusammenfallen der abnehmenden Ovarialfunktion mit dem Einsetzen einer Depression führte zu der Schlussfolgerung, dass das Absetzen von physiologischen Östradiolspiegeln die Depression während der Perimenopause untermauerte. Um diese Schlussfolgerung zu testen, führten wir eine Studie durch, um die Rolle des Östradiolentzugs bei perimenopausaler Depression zu untersuchen. Wir untersuchten die Wirkungen des akuten Absetzens der Östradioltherapie bei postmenopausalen Frauen mit und solchen ohne vergangene perimenopausale Depression. Die Ergebnisse zeigten, dass der Östradiolentzug depressive Symptome bei Frauen mit einer früheren perimenopausalen Depression hervorruft, nicht jedoch bei Frauen ohne eine solche Vorgeschichte. Diese Studie war die erste, die direkte Beweise dafür lieferte, dass Östradiolentzug der relevante physiologische Auslöser für depressive Symptome bei Frauen mit dieser Erkrankung ist. Bei Frauen mit vergangener perimenopausaler Depression deutet das Wiederauftreten depressiver Symptome während des verblindeten Hormonentzugs darauf hin, dass normale Veränderungen der ovariellen Östradiolsekretion bei diesen anfälligen Frauen einen abnormalen Verhaltenszustand auslösen können. Diese Daten deuten auch darauf hin, dass die Auswirkungen des Östradiolentzugs bei einigen Frauen unterschiedlich verarbeitet werden, vermutlich durch eine Veränderung der Zusammensetzung oder Aktivität des Gehirnnetzwerks, die dem affektiven Zustand zugrunde liegt. In diesem nächsten Protokoll werden wir einen möglichen Mechanismus untersuchen, der die Auswirkungen des Östradiolentzugs auf Stimmungssymptome bei asymptomatischen postmenopausalen Frauen mit einer vergangenen perimenopausalen Depression vermittelt. Wir schlagen vor, die Wirksamkeit und Sicherheit eines selektiven Östrogenrezeptor (ER)-Beta-Agonisten (Lilly Compound LY500307) zu bewerten, um durch Östradiolentzug verursachte Stimmungssymptome zu verhindern. Die Wirkungen von Östradiol treten hauptsächlich durch die Aktivierung von zwei Rezeptorsubtypen auf, oft mit gegensätzlichen Ergebnissen: Östrogenrezeptor (ER) alpha und ER beta. Wir konzentrieren uns auf ER-beta, da berichtet wird, dass der Beta-Östrogenrezeptor die Wirkungen von Östradiol auf das serotonerge System vermittelt und die antidepressiven Wirkungen von Östradiol im Forced-Swim-Test vermittelt. Darüber hinaus wurde in Tierversuchen gezeigt, dass selektive Agonisten des Östrogenrezeptors Beta das Verhalten und die Reaktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde (HPA)-Achse auf Stress abschwächen. Wir schlagen vor, den selektiven Östrogenrezeptor-Agonisten LY500307 unter doppelblinden, Placebo-kontrollierten Bedingungen einzusetzen, um die spezifische Rolle des Östrogenrezeptors Beta bei den Auswirkungen des Östrogenentzugs bei Frauen mit einer vergangenen Perimenopause-bedingten Depression zu untersuchen. Depressive Symptome werden mit standardisierten Bewertungsskalen gemessen (d. h. Depressionsskala des Zentrums für epidemiologische Studien (CES-D) und 17-Punkte-Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen (HRSD)). Wir werden auch von Patienten abgeleitete LCLs und IPSCs von den Frauen generieren, die an diesem Protokoll teilnehmen, um sowohl intrinsische zelluläre Unterschiede zwischen Frauen mit PMD und Kontrollen zu untersuchen als auch die Auswirkungen des Östradiolentzugs mit und ohne In-vitro-Exposition gegenüber einem ER-Beta-Agonisten zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir unter diesem Protokoll in Zukunft eine Sequenzierung des gesamten Exoms (WES) und des gesamten Transkriptoms (WTS) (und möglicherweise eine Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS)) durchführen. Die Ergebnisse dieser Studie werden die Rolle von ER-beta bei Östradiolentzugs-induzierten Stimmungssymptomen bestimmen und kann vorläufige Daten liefern, die die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Verbindung als Behandlung von Depressionen während des Übergangs in die Wechseljahre belegen.

STUDIENBEVÖLKERUNG:

Wir schlagen vor, den selektiven Östrogenrezeptor-Agonisten LY500307 unter doppelblinden, Placebo-kontrollierten Bedingungen einzusetzen, um die spezifische Rolle des Östrogenrezeptors Beta bei den Auswirkungen des Östrogenentzugs bei Frauen mit einer vergangenen Perimenopause-bedingten Depression zu untersuchen. Depressive Symptome werden mit standardisierten Bewertungsskalen gemessen (d. h. Depressionsskala des Zentrums für epidemiologische Studien (CES-D) und 17-Punkte-Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen (HRSD)). Die Ergebnisse dieser Studie werden die Rolle von ER-beta bei Östradiolentzugs-induzierten Stimmungssymptomen bestimmen und können vorläufige Daten liefern, die die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Verbindung als Behandlung von Depressionen während des perimenopausalen Übergangs unterstützen.

DESIGN:

Wir schlagen vor, den selektiven Östrogenrezeptor-Agonisten LY500307 unter doppelblinden, Placebo-kontrollierten Bedingungen einzusetzen, um die spezifische Rolle des Östrogenrezeptors Beta bei den Auswirkungen des Östrogenentzugs bei Frauen mit einer vergangenen Perimenopause-bedingten Depression zu untersuchen. Depressive Symptome werden mit standardisierten Bewertungsskalen gemessen (d. h. Depressionsskala des Zentrums für epidemiologische Studien (CES-D) und 17-Punkte-Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen (HRSD)). Die Ergebnisse dieser Studie werden die Rolle von ER-beta bei Östradiolentzugs-induzierten Stimmungssymptomen bestimmen und können vorläufige Daten liefern, die die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Verbindung als Behandlung von Depressionen während des perimenopausalen Übergangs unterstützen.