Inmunoterapia combinada más quimioterapia de atención estándar versus quimioterapia de atención estándar para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Capaz de entender y proporcionar un consentimiento informado firmado que cumpla con las pautas relevantes de IRB o IEC.

3. Tener cáncer de páncreas irresecable, localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente.

   1. Para la Cohorte A, los sujetos deben haber recibido inicialmente, o estar recibiendo actualmente, un tratamiento continuo con gemcitabina más nab-paclitaxel durante al menos 16 semanas y tener PR, RC o SD confirmadas antes de recibir la terapia de mantenimiento de primera línea en este estudio. La duración del tratamiento inicial real puede ser ilimitada siempre que el investigador no observe evidencia de progresión de la enfermedad en el momento de la aleatorización.

   2. Para la Cohorte B, los sujetos deben tener EP después de recibir el tratamiento inicial con FOLFOX, FOLFIRINOX o una terapia basada en gemcitabina o paclitaxel para el cáncer de páncreas.

      Se permiten los sujetos que interrumpieron la terapia anterior debido a toxicidad, intolerancia o que la terapia disponible estaba clínicamente contraindicada.

   3. Para la Cohorte C, los sujetos deben tener EP después de recibir al menos 2 líneas de terapia para el cáncer de páncreas, incluidos, entre otros, entornos neoadyuvantes, adyuvantes y/o metastásicos.
4. ECOG PS de 0 o 1.
5. Tener al menos 1 lesión medible y/o enfermedad no medible evaluable de acuerdo con RECIST V1.1.
6. Capacidad para asistir a las visitas de estudio requeridas y regresar para un seguimiento adecuado, según lo requiere este protocolo.
7. Acuerdo para practicar métodos anticonceptivos efectivos para mujeres en edad fértil y hombres no estériles. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos masculinos no estériles deben aceptar usar un condón durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. La anticoncepción eficaz incluye esterilización quirúrgica (p. ej., vasectomía, ligadura de trompas), dos formas de métodos de barrera (p. ej., condón, diafragma) utilizados con espermicida, DIU, anticonceptivos orales y abstinencia.

Criterio de exclusión

1. Peso corporal ≤ 40 kg en la selección.
2. Enfermedad concomitante grave no controlada que contraindicaría el uso del fármaco en investigación utilizado en este estudio o que pondría al sujeto en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
3. Enfermedad autoinmune sistémica (p. ej., lupus eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad de Addison, enfermedad autoinmune asociada con linfoma).
4. Solo para la cohorte A: tumores que albergan mutaciones BRCA1/2 de la línea germinal.
5. Solo para la cohorte B: tratamiento previo con irinotecán liposomal para cáncer de páncreas avanzado o metastásico.
6. Antecedentes de trasplante de órganos que requieran inmunosupresión.
7. Antecedentes o enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).

8. Función inadecuada del órgano, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000 células/mm3.
   2. Recuento de plaquetas < 100.000 células/mm3.
   3. Hemoglobina < 9 g/dL.
   4. Bilirrubina total superior a dos veces el límite superior normal (LSN; a menos que el sujeto haya documentado el síndrome de Gilbert).
   5. Aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT [SGPT]) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN en sujetos con metástasis hepática).
   6. Niveles de fosfatasa alcalina (ALP) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN en sujetos con metástasis hepáticas o > 10 × ULN en sujetos con metástasis óseas).
   7. Creatinina sérica > 2,0 mg/dL o 177 μmol/L.
   8. Anión gap sérico > 16 mEq/L o sangre arterial con pH < 7,3.
   9. Albúmina <3,0.
   10. Ascitis que requiere paracentesis.

   Cada sitio debe usar el ULN de su propia institución para determinar la elegibilidad.

9. Hipertensión no controlada (sistólica > 160 mm Hg y/o diastólica > 110 mm Hg) o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera medicación del estudio; angina inestable; insuficiencia cardiaca congestiva de grado 2 o superior de la New York Heart Association; o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
10. Disnea en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada u otra enfermedad que requiera oxigenoterapia continua.
11. Tratamiento diario crónico actual (continuo durante > 3 meses) con corticoides sistémicos (dosis equivalente o superior a 10 mg/día de metilprednisolona), excluyendo esteroides inhalados. Se permite el uso de esteroides a corto plazo para prevenir reacciones alérgicas al contraste intravenoso o anafilaxia en sujetos que tienen alergias conocidas al contraste.
12. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los medicamentos del estudio.
13. El uso concomitante o previo de un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)3A4 (incluidos ketoconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol y productos derivados del pomelo) o inductores potentes del CYP3A4 (incluidos fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan) dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio.
14. Uso previo o simultáneo de un inhibidor potente de CYP2C8 (gemfibrozil) o un inductor moderado de CYP2C8 (rifampicina) en los 14 días anteriores al día 1 del estudio.
15. Participación en un estudio de medicamentos en investigación o antecedentes de haber recibido cualquier tratamiento en investigación dentro de los 14 días anteriores a la dosificación para este estudio, excepto la terapia para reducir la testosterona en hombres con cáncer de próstata o medicamentos autorizados por la FDA para la prevención y el tratamiento de COVID-19.
16. Evaluado por el investigador como incapaz o no dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo.
17. Participación concurrente en cualquier ensayo clínico intervencionista.
18. Mujeres embarazadas y lactantes. Se debe documentar una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis antes de administrar el fármaco del estudio a una mujer en edad fértil.
19. Cualquier otro cáncer en los últimos 5 años que esté progresando o requiera tratamiento activo, o cualquier tratamiento previo contra el cáncer en los últimos 5 años que haya incluido gemcitabina o nab-paclitaxel.