Kombinovaná imunoterapie plus standardní chemoterapie versus standardní chemoterapie pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Schopnost porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který splňuje příslušné směrnice IRB nebo IEC.

3. Mít histologicky potvrzený neresekabilní, lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom pankreatu.

   1. Pokud jde o kohortu A, subjekty musí zpočátku dostávat nebo v současné době dostávají kontinuální léčbu gemcitabinem plus nab-paclitaxel po dobu alespoň 16 týdnů a musí mít potvrzenou PR, CR nebo SD před zahájením udržovací léčby první linie v této studii. Délka skutečné počáteční léčby může být neomezená, pokud zkoušející v době randomizace nezaznamená žádné známky progrese onemocnění.

   2. Pro kohortu B musí mít subjekty PD poté, co dostali počáteční léčbu FOLFOX, FOLFIRINOX nebo terapii založenou na gemcitabinu nebo paklitaxelu pro rakovinu pankreatu.

      Jsou povoleni jedinci, kteří přerušili předchozí léčbu z důvodu toxicity, intolerance nebo dostupná terapie byla klinicky kontraindikována.

   3. Pro kohortu C musí mít subjekty PD po obdržení alespoň 2 linií terapie rakoviny pankreatu, včetně, ale bez omezení na neoadjuvantní, adjuvantní a/nebo metastatické nastavení.
4. ECOG PS 0 nebo 1.
5. Mít alespoň 1 měřitelnou lézi a/nebo neměřitelné onemocnění hodnotitelné v souladu s RECIST V1.1.
6. Schopnost zúčastnit se požadovaných studijních návštěv a vrátit se za účelem adekvátního sledování, jak vyžaduje tento protokol.
7. Souhlas s používáním účinné antikoncepce pro ženy ve fertilním věku a nesterilní muže. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Nesterilní muži musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu až 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Účinná antikoncepce zahrnuje chirurgickou sterilizaci (např. vasektomii, podvázání vejcovodů), dvě formy bariérových metod (např. kondom, bránice) používané se spermicidem, IUD, perorální antikoncepcí a abstinenci.

Kritéria vyloučení

1. Tělesná hmotnost ≤ 40 kg při screeningu.
2. Závažné nekontrolované souběžné onemocnění, které by kontraindikovalo použití zkoumaného léku použitého v této studii nebo které by vystavilo subjekt vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
3. Systémové autoimunitní onemocnění (např. lupus erythematodes, revmatoidní artritida, Addisonova choroba, autoimunitní onemocnění spojené s lymfomem).
4. Pouze pro kohortu A: nádory obsahující zárodečné mutace BRCA1/2.
5. Pouze pro kohortu B: předchozí léčba lipozomálním irinotekanem u pokročilého nebo metastatického karcinomu pankreatu.
6. Transplantace orgánů vyžadující imunosupresi v anamnéze.
7. Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).

8. Nedostatečná funkce orgánů, dokládající následující laboratorní výsledky:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1000 buněk/mm3.
   2. Počet krevních destiček < 100 000 buněk/mm3.
   3. Hemoglobin < 9 g/dl.
   4. Celkový bilirubin vyšší než dvojnásobek horní hranice normálu (ULN; pokud subjekt neprokázal Gilbertův syndrom).
   5. Aspartátaminotransferáza (AST [SGOT]) nebo alaninaminotransferáza (ALT [SGPT]) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami).
   6. Hladiny alkalické fosfatázy (ALP) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami nebo > 10 × ULN u subjektů s kostními metastázami).
   7. Sérový kreatinin > 2,0 mg/dl nebo 177 μmol/l.
   8. Sérová aniontová mezera > 16 mEq/l nebo arteriální krev s pH < 7,3.
   9. Albumin <3,0.
   10. Ascites vyžadující paracentézu.

   Každá lokalita by měla k určení způsobilosti používat ULN své vlastní instituce.

9. Nekontrolovaná hypertenze (systolická > 160 mm Hg a/nebo diastolická > 110 mm Hg) nebo klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, cerebrovaskulární příhoda/cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před první studijní medikací; nestabilní angina pectoris; městnavé srdeční selhání New York Heart Association stupně 2 nebo vyšší; nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
10. Klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo jiného onemocnění vyžadujícího kontinuální oxygenoterapii.
11. Současná chronická denní léčba (pokračující > 3 měsíce) systémovými kortikosteroidy (dávka ekvivalentní nebo vyšší než 10 mg/den methylprednisolonu), s výjimkou inhalačních steroidů. Krátkodobé užívání steroidů k ​​prevenci alergické reakce na intravenózní kontrast nebo anafylaxe u subjektů, které mají známé alergie na kontrast, je povoleno.
12. Známá přecitlivělost na jakoukoli složku studovaného léku (léků).
13. Současné nebo předchozí užívání silného inhibitoru cytochromu P450 (CYP)3A4 (včetně ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, klarithromycinu, indinaviru, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, saquinaviru, telithromycinu, vorikonazolu a grepfruitových přípravků se silnými CYP3,4) karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) během 14 dnů před 1. dnem studie.
14. Současné nebo předchozí užívání silného inhibitoru CYP2C8 (gemfibrozil) nebo středně silného induktoru CYP2C8 (rifampin) během 14 dnů před 1. dnem studie.
15. Účast ve výzkumné lékové studii nebo anamnéza jakékoli testované léčby během 14 dnů před podáním dávky pro tuto studii, s výjimkou léčby snižující hladinu testosteronu u mužů s rakovinou prostaty nebo léků schválených FDA pro prevenci a léčbu COVID-19.
16. Vyšetřovatel posoudil jako neschopnost nebo neochotu splnit požadavky protokolu.
17. Souběžná účast v jakékoli intervenční klinické studii.
18. Těhotné a kojící ženy. Negativní těhotenský test v séru během screeningu a negativní těhotenský test během 72 hodin před první dávkou musí být zdokumentovány před podáním studovaného léku ženě ve fertilním věku.
19. Jakákoli jiná rakovina během posledních 5 let, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, nebo jakákoli předchozí léčba rakoviny během posledních 5 let, která zahrnovala gemcitabin nebo nab-paclitaxel.