Combinazione di immunoterapia più chemioterapia standard rispetto a chemioterapia standard per il trattamento del carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. In grado di comprendere e fornire un consenso informato firmato che soddisfi le linee guida IRB o IEC pertinenti.

3. Avere istologicamente confermato carcinoma pancreatico non resecabile, localmente avanzato o metastatico.

   1. Per la Coorte A, i soggetti devono aver inizialmente ricevuto, o stanno attualmente ricevendo, un trattamento continuo con gemcitabina più nab-paclitaxel per almeno 16 settimane e hanno confermato PR, CR o SD prima di ricevere la terapia di mantenimento di prima linea in questo studio. La durata del trattamento iniziale effettivo può essere illimitata a condizione che lo sperimentatore non noti alcuna evidenza di progressione della malattia al momento della randomizzazione.

   2. Per la coorte B, i soggetti devono avere PD dopo aver ricevuto il trattamento iniziale con FOLFOX, FOLFIRINOX o una terapia a base di gemcitabina o paclitaxel per il cancro del pancreas.

      Sono ammessi i soggetti che hanno interrotto la precedente terapia a causa di tossicità, intolleranza o la terapia disponibile era clinicamente controindicata.

   3. Per la coorte C, i soggetti devono avere PD dopo aver ricevuto almeno 2 linee di terapia per il cancro del pancreas, incluse ma non limitate a impostazioni neoadiuvanti, adiuvanti e/o metastatiche.
4. PS ECOG di 0 o 1.
5. Avere almeno 1 lesione misurabile e/o malattia non misurabile valutabile secondo RECIST V1.1.
6. Capacità di partecipare alle visite di studio richieste e tornare per un adeguato follow-up, come richiesto da questo protocollo.
7. Accordo per praticare una contraccezione efficace per le donne in età fertile e per i maschi non sterili. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I soggetti maschi non sterili devono accettare di utilizzare un preservativo durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Una contraccezione efficace comprende la sterilizzazione chirurgica (p. es., vasectomia, legatura delle tube), due forme di metodi di barriera (p. es., preservativo, diaframma) usati con spermicida, IUD, contraccettivi orali e astinenza.

Criteri di esclusione

1. Peso corporeo ≤ 40 kg allo screening.
2. Grave malattia concomitante incontrollata che controindica l'uso del farmaco sperimentale utilizzato in questo studio o che metterebbe il soggetto ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
3. Malattia autoimmune sistemica (p. es., lupus eritematoso, artrite reumatoide, morbo di Addison, malattia autoimmune associata a linfoma).
4. Solo per la coorte A: tumori che ospitano mutazioni BRCA1/2 della linea germinale.
5. Solo per la coorte B: precedente trattamento con irinotecan liposomiale per carcinoma pancreatico avanzato o metastatico.
6. Storia di trapianto di organi che richiede immunosoppressione.
7. Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (p. es., morbo di Crohn, colite ulcerosa).

8. Funzione organica inadeguata, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000 cellule/mm3.
   2. Conta piastrinica < 100.000 cellule/mm3.
   3. Emoglobina < 9 g/dL.
   4. Bilirubina totale superiore a due volte il limite superiore della norma (ULN; a meno che il soggetto non abbia documentato la sindrome di Gilbert).
   5. Aspartato aminotransferasi (AST [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT [SGPT]) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN in soggetti con metastasi epatiche).
   6. Livelli di fosfatasi alcalina (ALP) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN in soggetti con metastasi epatiche o > 10 × ULN in soggetti con metastasi ossee).
   7. Creatinina sierica > 2,0 mg/dL o 177 μmol/L.
   8. Gap anionico sierico > 16 mEq/L o sangue arterioso con pH < 7,3.
   9. Albumina <3.0.
   10. Ascite che richiede la paracentesi.

   Ogni sede deve utilizzare l'ULN del proprio istituto per determinare l'idoneità.

9. Ipertensione non controllata (sistolica > 160 mm Hg e/o diastolica > 110 mm Hg) o malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva), accidente cerebrovascolare/ictus o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti al primo trattamento in studio; angina instabile; insufficienza cardiaca congestizia di grado 2 o superiore della New York Heart Association; o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
10. Dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati o altre malattie che richiedono ossigenoterapia continua.
11. Attuale trattamento quotidiano cronico (continuo per > 3 mesi) con corticosteroidi sistemici (dose equivalente o superiore a 10 mg/die di metilprednisolone), esclusi gli steroidi per via inalatoria. È consentito l'uso di steroidi a breve termine per prevenire la reazione allergica al mezzo di contrasto o l'anafilassi in soggetti che hanno allergie note al mezzo di contrasto.
12. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei farmaci in studio.
13. Uso concomitante o precedente di un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)3A4 (inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo e prodotti a base di pompelmo) o forti induttori del CYP3A4 (inclusi fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni) entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio.
14. Uso concomitante o precedente di un forte inibitore del CYP2C8 (gemfibrozil) o di un induttore moderato del CYP2C8 (rifampicina) entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio.
15. - Partecipazione a uno studio sperimentale su un farmaco o anamnesi di ricezione di qualsiasi trattamento sperimentale nei 14 giorni precedenti la somministrazione di questo studio, ad eccezione della terapia per abbassare il testosterone negli uomini con cancro alla prostata o farmaci autorizzati dalla FDA per la prevenzione e il trattamento di COVID-19.
16. Valutato dall'Investigatore come incapace o non disposto a rispettare i requisiti del protocollo.
17. Partecipazione concomitante a qualsiasi sperimentazione clinica interventistica.
18. Donne incinte e che allattano. Un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima della prima dose devono essere documentati prima che il farmaco in studio venga somministrato a un soggetto di sesso femminile in età fertile.
19. Qualsiasi altro tumore negli ultimi 5 anni che sta progredendo o richiede un trattamento attivo, o qualsiasi precedente trattamento del cancro negli ultimi 5 anni che includeva gemcitabina o nab-paclitaxel.