Kombinations-Immuntherapie plus Standard-of-Care-Chemotherapie versus Standard-of-Care-Chemotherapie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung verstehen und abgeben, die die relevanten IRB- oder IEC-Richtlinien erfüllt.

3. Haben histologisch bestätigten inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs.

   1. Für Kohorte A müssen die Probanden anfänglich mindestens 16 Wochen lang eine kontinuierliche Behandlung mit Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel erhalten haben oder derzeit erhalten und vor Erhalt der Erstlinien-Erhaltungstherapie in dieser Studie PR, CR oder SD bestätigt haben. Die Dauer der eigentlichen Erstbehandlung kann unbegrenzt sein, solange vom Prüfarzt zum Zeitpunkt der Randomisierung keine Anzeichen einer Krankheitsprogression festgestellt werden.

   2. Für Kohorte B müssen die Probanden nach Erhalt der Erstbehandlung mit FOLFOX, FOLFIRINOX oder einer auf Gemcitabin oder Paclitaxel basierenden Therapie gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs an PD leiden.

      Probanden, die die vorherige Therapie aufgrund von Toxizität, Unverträglichkeit oder einer verfügbaren Therapie, die klinisch kontraindiziert war, abgebrochen haben, sind zugelassen.

   3. Für Kohorte C müssen die Probanden PD haben, nachdem sie mindestens 2 Therapielinien für Bauchspeicheldrüsenkrebs erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf neoadjuvante, adjuvante und/oder metastasierende Einstellungen.
4. ECOG PS von 0 oder 1.
5. Mindestens 1 messbare Läsion und/oder nicht messbare Erkrankung haben, die gemäß RECIST V1.1 auswertbar ist.
6. Fähigkeit, an erforderlichen Studienbesuchen teilzunehmen und für eine angemessene Nachsorge zurückzukehren, wie in diesem Protokoll vorgeschrieben.
7. Vereinbarung, eine wirksame Verhütung für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und nicht sterile Männer zu praktizieren. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Verhütung anzuwenden. Nicht sterile männliche Probanden müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom zu verwenden. Zu einer wirksamen Empfängnisverhütung gehören chirurgische Sterilisation (z. B. Vasektomie, Tubenligatur), zwei Arten von Barrieremethoden (z. B. Kondom, Diaphragma) mit Spermizid, Spiralen, orale Kontrazeptiva und Abstinenz.

Ausschlusskriterien

1. Körpergewicht ≤ 40 kg beim Screening.
2. Schwerwiegende unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Anwendung des in dieser Studie verwendeten Prüfpräparats kontraindizieren würde oder die den Probanden einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen würde.
3. Systemische Autoimmunerkrankung (z. B. Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Morbus Addison, Autoimmunerkrankung in Verbindung mit Lymphom).
4. Nur für Kohorte A: Tumore mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen.
5. Nur für Kohorte B: vorherige Behandlung mit liposomalem Irinotecan bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs.
6. Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine Immunsuppression erforderte.
7. Vorgeschichte oder aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).

8. Unzureichende Organfunktion, belegt durch folgende Laborergebnisse:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1000 Zellen/mm3.
   2. Thrombozytenzahl < 100.000 Zellen/mm3.
   3. Hämoglobin < 9 g/dl.
   4. Gesamtbilirubin größer als das Doppelte der Obergrenze des Normalwerts (ULN; es sei denn, der Proband hat das Gilbert-Syndrom dokumentiert).
   5. Aspartat-Aminotransferase (AST [SGOT]) oder Alanin-Aminotransferase (ALT [SGPT]) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
   6. Werte der alkalischen Phosphatase (ALP) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder > 10 × ULN bei Patienten mit Knochenmetastasen).
   7. Serumkreatinin > 2,0 mg/dL oder 177 μmol/L.
   8. Serumanionenlücke > 16 mEq/L oder arterielles Blut mit pH < 7,3.
   9. Albumin < 3,0.
   10. Aszites, der eine Parazentese erfordert.

   Jeder Standort sollte die ULN seiner eigenen Institution verwenden, um die Berechtigung zu bestimmen.

9. Unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 160 mm Hg und/oder diastolisch > 110 mm Hg) oder klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikation; instabile Angina pectoris; dekompensierte Herzinsuffizienz Grad 2 oder höher der New York Heart Association; oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
10. Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder einer anderen Krankheit, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert.
11. Aktuelle chronische tägliche Behandlung (kontinuierlich für > 3 Monate) mit systemischen Kortikosteroiden (Dosis entspricht oder mehr als 10 mg/Tag Methylprednisolon), ausgenommen inhalative Steroide. Die kurzzeitige Anwendung von Steroiden zur Vorbeugung einer allergischen Reaktion oder Anaphylaxie durch IV-Kontrastmittel ist bei Patienten mit bekannten Kontrastmittelallergien erlaubt.
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienmedikation(en).
13. Gleichzeitige oder vorherige Anwendung eines starken Cytochrom P450 (CYP)3A4-Inhibitors (einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol und Grapefruit-Produkte) oder starker CYP3A4-Induktoren (einschließlich Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1.
14. Gleichzeitige oder vorherige Anwendung eines starken CYP2C8-Inhibitors (Gemfibrozil) oder eines mäßigen CYP2C8-Induktors (Rifampin) innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1.
15. Teilnahme an einer Prüfpräparatstudie oder Vorgeschichte des Erhalts einer Prüfbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung für diese Studie, mit Ausnahme einer Testosteron-senkenden Therapie bei Männern mit Prostatakrebs oder von der FDA zugelassenen Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von COVID-19.
16. Vom Ermittler als unfähig oder nicht willens eingestuft, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
17. Gleichzeitige Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie.
18. Schwangere und stillende Frauen. Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest während des Screenings und ein negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis müssen dokumentiert werden, bevor das Studienmedikament einem weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter verabreicht wird.
19. Jeder andere Krebs innerhalb der letzten 5 Jahre, der fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder jede frühere Krebsbehandlung innerhalb der letzten 5 Jahre, die Gemcitabin oder Nab-Paclitaxel beinhaltete.