Estudio de suplementación nutricional en pacientes con DMAE húmeda unilateral

Las enfermedades de la retina son actualmente la principal causa de ceguera legal en el mundo desarrollado. Entre estos trastornos, la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una de las condiciones más prevalentes en personas mayores de 55 años. En los Estados Unidos, la prevalencia de AMD varía del 0,5 % a los 55 años al 7 % en personas mayores de 75 años. Estos datos son claramente motivo de preocupación, dado el envejecimiento de la población en los países desarrollados. En España, país con uno de los mayores problemas de envejecimiento de la población, la DMAE afecta al 1,7% de todas las personas mayores de 50 años, y la incidencia aumenta con la edad, alcanzando el 18,5% entre los mayores de 85 años. AMD se caracteriza por la destrucción progresiva de la región central de la retina (mácula), lo que resulta en la pérdida de la visión central. Si bien esto no conduce a la ceguera total, el deterioro de la autonomía asociado tiene un impacto muy fuerte en la calidad de vida del paciente. La AMD es una enfermedad multifactorial, un hecho que dificulta establecer la etiología subyacente. En este sentido, aunque solo se acepta la edad como principal factor asociado al desarrollo de la DMAE, otros factores como el tabaquismo, la dieta, el estrés oxidativo, la hipertensión arterial o la obesidad han sido ampliamente investigados en el contexto de la enfermedad.

La AMD tardía, la presentación más grave de la enfermedad, se manifiesta clínicamente como atrofia geográfica (forma seca) o neovascularización coroidea (NVC) (forma húmeda). Aunque los pacientes con DMAE húmeda solo representan el 10% del total de casos, la NVC es la principal y más grave causa de pérdida de visión central. Actualmente, el tratamiento de la DMAE húmeda consiste en inyecciones intraoculares de determinados agentes antiangiogénicos como ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, etc., que actúan bloqueando el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Todavía no se dispone de un tratamiento eficaz para la DMAE seca, aunque el Estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad (AREDS) ha demostrado que la administración de suplementos antioxidantes puede retrasar la progresión de la enfermedad. Dichos suplementos vitamínicos también están indicados en pacientes que ya tienen DMAE severa (tanto exudativa como atrófica) en un ojo, ya que el riesgo de progresión en estos casos es alto.

El AREDS, auspiciado por el Instituto Nacional del Ojo, se inició en 1998 con el propósito de evaluar el efecto de altas dosis de antioxidantes (vitaminas C y E, y betacaroteno) y minerales (zinc) sobre el curso de la enfermedad. Los resultados del estudio mostraron que los altos niveles de antioxidantes y zinc redujeron significativamente el riesgo de progresión hacia etapas avanzadas de AMD en un 25 % y de pérdida de la visión en un 19 %. Sin embargo, por razones de seguridad, las dosis utilizadas en el AREDS no pueden administrarse en la Unión Europea, ya que superan las Cantidades Diarias Recomendadas (RDA). Por lo tanto, la práctica clínica estándar es utilizar estas sustancias en pacientes con DMAE de alto riesgo como suplementos nutricionales en las RDA habituales. Sin embargo, no se han realizado estudios de intervención que demuestren los efectos de estos suplementos.

Tras la publicación del AREDS I, ciertos estudios de ingesta dietética sugirieron la importancia de otras moléculas como los ácidos grasos omega-3 (DHA, EPA, DPA) y la luteína/zeaxantina. Por ello, el grupo de trabajo de AREDS decidió realizar un nuevo estudio incluyendo ambos nutrientes además de los ya evaluados (antioxidantes y zinc). La luteína ejerce un efecto antioxidante, puede actuar como un filtro de luz azul y, además, tiene propiedades antiinflamatorias. Este último efecto es especialmente importante si se tiene en cuenta que la DMAE es una enfermedad secundaria a un proceso inflamatorio crónico de bajo grado del epitelio pigmentario de la retina (EPR). Además de sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios, los ácidos grasos omega-3 tienen importantes propiedades antiangiogénicas, como lo demuestran estudios in vitro e in vivo.

Estudios recientes con nuevas moléculas antioxidantes y antiangiogénicas como el resveratrol, presente en la uva y el vino, también han revelado una gran eficacia para frenar la progresión de la DMAE avanzada. El hidroxitirosol es otro polifenol con importantes efectos antioxidantes y antiinflamatorios en el EPR.

Teniendo en cuenta lo anterior, el presente estudio de intervención multicéntrico, aleatorizado, en pacientes españoles y portugueses con DMAE húmeda unilateral, se diseñó para comparar los efectos de dos suplementos nutricionales diferentes: uno que contiene los antioxidantes y minerales recomendados por la AREDS en dosis que pueden usarse en el Unión Europea (Theavit), y otro compuesto por estas mismas sustancias más ácidos grasos omega-3 (antioxidante lipídico), luteína (pigmento que protege del daño inducido por la luz) y resveratrol (antioxidante y antiangiogénico) (Retilut).

Diseño del estudio: Se diseñó un estudio de dosis nutricional intervencionista, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico. El periodo de seguimiento del paciente será de 24 meses. El período estimado de inscripción de pacientes cubrirá 9 meses y el análisis de los resultados se completará cuatro meses después del final del período de seguimiento. La duración total estimada del proyecto será de 52 meses.

Sujetos de estudio:

Estos pacientes de las distintas poblaciones españolas serán enrolados haciendo uso de la infraestructura que ofrece la red RETICS, “Enfermedad ocular relacionada con el envejecimiento, calidad de visión y calidad de vida” (RD07/0062 subproyecto Retina). Todos los pacientes tendrán 50 años o más, y en todos los casos se obtendrá el consentimiento informado por escrito, junto con la autorización para introducir sus datos en una base de datos (consentimiento de protección de datos siguiendo el criterio de los Comités Éticos de cada uno de los centros participantes).

En la visita basal, se realizará una evaluación oftalmológica completa a los pacientes y se recogerá plasma para su posterior análisis de varios parámetros bioquímicos.

Aquellos pacientes que cumplan los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión iniciarán suplementación nutricional durante dos años (2 cápsula diaria, dosis nutricional) con uno de los complementos nutricionales. El estudio se realizará a simple ciego, aunque el paciente conozca el origen del tratamiento, el oftalmólogo que realice el seguimiento no conocerá la composición del suplemento proporcionado. En consecuencia, las cajas y cápsulas estarán debidamente enmascaradas. Los blisters con los suplementos nutricionales se entregarán a cada paciente en la visita de inclusión (Día 0), y los blisters vacíos se devolverán como medida inicial de cumplimiento del tratamiento. El seguimiento del paciente se realizará cada 6 meses (Día 0, Mes 6, Mes 12, Mes 18, Mes 24), y comprenderá una evaluación oftalmológica completa, con registro de cualquier evento adverso oftalmológico. La aparición de dichos eventos adversos será un criterio de valoración secundario del estudio, y se define como la aparición de neovascularización coroidea en el ojo contralateral. El primer objetivo será la medida del cambio en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) en el ojo del estudio. Se recolectarán muestras de sangre el día 0, el mes 12 y el mes 24 para análisis bioquímicos (marcadores Luminex®, omega 3, perfil de luteína y zeaxantina y estado REDOX en plasma) que representan también criterios de valoración secundarios del estudio.

Examen oftalmológico:

• La agudeza visual se determinará con el sistema ETDRS a una distancia de cuatro metros con la mejor corrección óptica.
• Estudio de biomicroscopía del segmento anterior para descartar opacificación de la media. -Fondo de ojo biomicroscópico con lente +78/+90D.
• Retinografía digital del fondo de ojo, fotografía del fondo sin luz roja y fotografía del fondo con autofluorescencia bajo midriasis farmacológica máxima para garantizar la máxima calidad de imagen; se obtendrá un mínimo de tres exámenes con fotografías a 30/35°.
• El seguimiento de la neovascularización se realizará mediante angiografía fluoresceínica y tomografía de coherencia óptica (OCT). La presencia de líquido subretiniano y/o intrarretiniano se tomará como un signo de DMAE húmeda en OCT.

Análisis bioquímico:

El plasma de los pacientes tanto en el Día 0 como al finalizar el estudio se someterá a las siguientes determinaciones:

• Análisis del perfil lipídico (omega 3).
• Evaluación de la condición oxidativa sistémica basada en el ensayo de capacidad antioxidante total.
• Determinación de los niveles de luteína por HPLC.
• Detección de los principales marcadores inflamatorios y de estrés oxidativo y/o factores vasculares en plasma, basados ​​en tecnología Luminex® (affymetrix): VEGF-A, IL-1 beta, IL-6, IL-8, Eotaxina-2 (CCL24), HGF, PDGF, MCP-1, TNF-alfa y FGF.