Estudo da suplementação nutricional em pacientes com DMRI úmida unilateral

As doenças da retina são atualmente a principal causa de cegueira legal no mundo desenvolvido. Entre esses distúrbios, a degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma das condições mais prevalentes em indivíduos com mais de 55 anos de idade. Nos Estados Unidos, a prevalência de DMRI varia de 0,5% aos 55 anos a 7% em pessoas com mais de 75 anos. Estes dados são claramente preocupantes, tendo em conta o envelhecimento da população nos países desenvolvidos. Na Espanha, país com um dos maiores problemas de envelhecimento populacional, a DMRI atinge 1,7% de todas as pessoas com mais de 50 anos, e a incidência aumenta com a idade, chegando a 18,5% entre os maiores de 85 anos. A DMRI é caracterizada pela destruição progressiva da região central da retina (mácula), resultando na perda da visão central. Embora isso não leve à cegueira completa, o comprometimento da autonomia associado tem um impacto muito forte na qualidade de vida do paciente. A DMRI é uma doença multifatorial - fato que dificulta o estabelecimento da etiologia subjacente. Nesse sentido, embora apenas a idade seja aceita como o principal fator associado ao desenvolvimento da DMRI, outros fatores como tabagismo, dieta, estresse oxidativo, hipertensão arterial ou obesidade têm sido amplamente investigados no contexto da doença.

A DMRI tardia, a apresentação mais grave da doença, manifesta-se clinicamente como atrofia geográfica (forma seca) ou neovascularização coroidal (CNV) (forma úmida). Embora os pacientes com DMRI úmida representem apenas 10% do total de casos, a CNV é a principal e mais grave causa de perda da visão central. Atualmente, o tratamento da DMRI úmida compreende injeções intraoculares de certos agentes antiangiogênicos, como ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, etc., que atuam bloqueando o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Nenhum tratamento eficaz está disponível para a DMRI seca, embora o Estudo de Doenças Oculares Relacionadas à Idade (AREDS) tenha mostrado que a administração de suplementos antioxidantes é capaz de retardar a progressão da doença. Esses suplementos vitamínicos também são indicados em pacientes que já apresentam DMRI grave (tanto exsudativa quanto atrófica) em um dos olhos, pois o risco de progressão nesses casos é alto.

O AREDS, patrocinado pelo National Eye Institute, foi iniciado em 1998 com o objetivo de avaliar o efeito de altas doses de antioxidantes (vitaminas C e E e beta-caroteno) e minerais (zinco) no curso da doença. Os resultados do estudo mostraram que altos níveis de antioxidantes e zinco reduziram significativamente o risco de progressão para estágios avançados da DMRI em 25% e de perda de visão em 19%. No entanto, por razões de segurança, as doses utilizadas no AREDS não podem ser administradas na União Europeia, uma vez que excedem as Doses Diárias Recomendadas (RDA). Portanto, a prática clínica padrão é usar essas substâncias em pacientes com DMRI de alto risco como suplementos nutricionais nas RDAs habituais. No entanto, nenhum estudo de intervenção demonstrando os efeitos desses suplementos foi realizado.

Após a publicação do AREDS I, alguns estudos de ingestão alimentar sugeriram a importância de outras moléculas, como ácidos graxos ômega-3 (DHA, EPA, DPA) e luteína/zeaxantina. O grupo de trabalho AREDS decidiu então realizar um novo estudo incluindo ambos os nutrientes além dos já avaliados (antioxidantes e zinco). A luteína exerce um efeito antioxidante, pode atuar como um filtro de luz azul e, além disso, possui propriedades antiinflamatórias. Este último efeito é especialmente importante, considerando que a DMRI é uma doença secundária a um processo inflamatório crônico de baixo grau do epitélio pigmentar da retina (EPR). Além de seus efeitos antioxidantes e antiinflamatórios, os ácidos graxos ômega-3 possuem importantes propriedades antiangiogênicas, evidenciadas tanto por estudos in vitro quanto in vivo.

Estudos recentes envolvendo novas moléculas antioxidantes e antiangiogênicas, como o resveratrol, presente na uva e no vinho, também revelaram grande eficácia em retardar a progressão da DMRI avançada. O hidroxitirosol é outro polifenol com importantes efeitos antioxidantes e antiinflamatórios no EPR.

Considerando o exposto, o presente estudo intervencional randomizado e multicêntrico envolvendo pacientes espanhóis e portugueses com DMRI úmida unilateral foi desenhado para comparar os efeitos de dois suplementos nutricionais diferentes: um contendo os antioxidantes e minerais recomendados pelo AREDS em doses que podem ser usadas no União Européia (Theavit), e outro composto por essas mesmas substâncias acrescidas de ácidos graxos ômega-3 (antioxidante lipídico), luteína (pigmento protetor contra danos induzidos pela luz) e resveratrol (agente antioxidante e antiangiogênico) (Retilut).

Desenho do estudo: Foi desenhado um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico de dose nutricional intervencionista. O período de acompanhamento dos pacientes será de 24 meses. O período estimado de inclusão de pacientes será de 9 meses, e a análise dos resultados será concluída quatro meses após o término do período de acompanhamento. A duração total estimada do projeto será de 52 meses.

Temas de estudo:

Esses pacientes das diferentes populações espanholas serão inscritos fazendo uso da infraestrutura oferecida pela rede RETICS, "Doenças oculares relacionadas ao envelhecimento, qualidade da visão e qualidade de vida" (RD07/0062 subprojeto Retina). Todos os pacientes terão 50 anos ou mais, e em todos os casos será obtido o consentimento informado por escrito, juntamente com a autorização para inserir seus dados em um banco de dados (consentimento de proteção de dados seguindo os critérios dos Comitês de Ética de cada um dos centros participantes).

Na visita inicial, os pacientes passarão por uma avaliação oftalmológica completa, e o plasma será coletado para análise posterior de diversos parâmetros bioquímicos.

Aqueles pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão iniciarão a suplementação nutricional por dois anos (2 cápsulas diárias, dose nutricional) com um dos suplementos nutricionais. O estudo será realizado de forma simples-cega, mesmo que o paciente conheça a origem do tratamento, o oftalmologista que fizer o acompanhamento não saberá a composição do suplemento fornecido. Consequentemente, as caixas e cápsulas serão devidamente mascaradas. Os blisters com os suplementos nutricionais serão entregues a cada paciente na visita de inclusão (Dia 0), e os blisters vazios serão devolvidos como medida inicial de adesão ao tratamento. O acompanhamento do paciente será feito a cada 6 meses (Dia 0, Mês 6, Mês 12, Mês 18, Mês 24), e será composto por uma avaliação oftalmológica completa, com registro de eventos adversos oftalmológicos. O aparecimento de tais eventos adversos será um desfecho secundário do estudo e é definido como o aparecimento de neovascularização coroidal no olho contralateral. O primeiro objetivo será a medida da mudança na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) no olho do estudo. Amostras de sangue serão coletadas no Dia 0, Mês 12 e Mês 24 para análise bioquímica (marcadores Luminex®, ômega 3, perfil de luteína e zeaxantina e estado REDOX plasmático) representando também um desfecho secundário do estudo.

Exame oftalmológico:

• A acuidade visual será determinada com o sistema ETDRS a uma distância de quatro metros com a melhor correção óptica.
• Estudo de biomicroscopia do segmento anterior para descartar a opacificação da mídia. -Fundoscopia biomicroscópica com lente +78/+90D.
• Retinografia digital do fundo ocular, fotografia com luz vermelha livre do fundo do olho e fotografia de autofluorescência do fundo do olho sob midríase farmacológica máxima para garantir a máxima qualidade de imagem; serão obtidos no mínimo três exames com fotografias a 30/35°.
• O acompanhamento da neovascularização será feito por angiofluoresceinografia e tomografia de coerência óptica (OCT). A presença de líquido sub-retiniano e/ou intra-retiniano será considerada um sinal de DMRI úmida na OCT.

Análise bioquímica:

O plasma dos pacientes no Dia 0 e no final do estudo será submetido às seguintes determinações:

• Análise do perfil lipídico (ômega 3).
• Avaliação da condição oxidativa sistêmica com base no ensaio de capacidade antioxidante total.
• Determinação dos níveis de luteína por HPLC.
• Detecção dos principais marcadores inflamatórios e de estresse oxidativo e/ou fatores vasculares no plasma, com base na tecnologia Luminex® (affymetrix): VEGF-A, IL-1 beta, IL-6, IL-8, Eotaxina-2 (CCL24), HGF, PDGF, MCP-1, TNF-alfa e FGF.