Studio dell'integrazione nutrizionale in pazienti con AMD umida unilaterale

Le malattie della retina sono attualmente la principale causa di cecità legale nel mondo sviluppato. Tra questi disturbi, la degenerazione maculare senile (AMD) è una delle condizioni più diffuse negli individui di età superiore ai 55 anni. Negli Stati Uniti, la prevalenza di AMD varia dallo 0,5% a 55 anni al 7% nelle persone oltre i 75 anni. Questi dati sono chiaramente motivo di preoccupazione, in considerazione dell'invecchiamento della popolazione nei paesi sviluppati. In Spagna, paese con uno dei maggiori problemi di invecchiamento della popolazione, l'AMD colpisce l'1,7% di tutte le persone di età superiore ai 50 anni e l'incidenza aumenta con l'età, raggiungendo il 18,5% tra le persone di età superiore agli 85 anni. AMD è caratterizzata dalla progressiva distruzione della regione centrale della retina (macula), con conseguente perdita della visione centrale. Anche se questo non porta alla completa cecità, la compromissione dell'autonomia associata ha un impatto molto forte sulla qualità della vita del paziente. AMD è una malattia multifattoriale - un fatto che rende difficile stabilire l'eziologia sottostante. In questo senso, sebbene solo l'età sia accettata come il principale fattore associato allo sviluppo dell'AMD, altri fattori come il fumo, la dieta, lo stress ossidativo, l'ipertensione arteriosa o l'obesità sono stati ampiamente studiati nel contesto della malattia.

L'AMD tardiva, la manifestazione più grave della malattia, si manifesta clinicamente come atrofia geografica (forma secca) o neovascolarizzazione coroidale (CNV) (forma umida). Sebbene i pazienti con AMD umida rappresentino solo il 10% dei casi totali, la CNV è la principale e più grave causa di perdita della vista centrale. Attualmente, il trattamento dell'AMD umida comprende iniezioni intraoculari di alcuni agenti antiangiogenici come ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ecc., che agiscono bloccando il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF). Non è ancora disponibile un trattamento efficace per l'AMD secca, sebbene l'AREDS (Age-Related Eye Disease Study) abbia dimostrato che la somministrazione di integratori antiossidanti è in grado di rallentare la progressione della malattia. Tali supplementi vitaminici sono indicati anche nei pazienti che hanno già un'AMD grave (sia essudativa che atrofica) in un occhio, poiché il rischio di progressione in questi casi è elevato.

L'AREDS, sponsorizzato dal National Eye Institute, è stato avviato nel 1998 con lo scopo di valutare l'effetto di alte dosi di antiossidanti (vitamine C ed E e beta-carotene) e minerali (zinco) sul decorso della malattia. I risultati dello studio hanno mostrato che alti livelli di antiossidanti e zinco hanno ridotto significativamente il rischio di progressione verso stadi avanzati di AMD del 25% e di perdita della vista del 19%. Tuttavia, per motivi di sicurezza, le dosi utilizzate nell'AREDS non possono essere somministrate nell'Unione Europea, in quanto superano le RDA (Raccomandato Daily Allowances). Pertanto, la pratica clinica standard prevede l'uso di queste sostanze in pazienti con AMD ad alto rischio come supplementi nutrizionali alle normali RDA. Tuttavia, non sono stati effettuati studi interventistici che dimostrino gli effetti di questi integratori.

A seguito della pubblicazione dell'AREDS I, alcuni studi sull'assunzione alimentare hanno suggerito l'importanza di altre molecole come gli acidi grassi omega-3 (DHA, EPA, DPA) e la luteina/zeaxantina. Il gruppo di lavoro AREDS ha quindi deciso di condurre un nuovo studio includendo entrambi i nutrienti oltre a quelli già valutati (antiossidanti e zinco). La luteina esercita un effetto antiossidante, può fungere da filtro per la luce blu e inoltre ha proprietà antinfiammatorie. Quest'ultimo effetto è particolarmente importante, considerando che l'AMD è una malattia secondaria a un processo infiammatorio cronico di basso grado dell'epitelio pigmentato retinico (RPE). Oltre ai loro effetti antiossidanti e antinfiammatori, gli acidi grassi omega-3 hanno importanti proprietà antiangiogeniche, come evidenziato sia da studi in vitro che in vivo.

Recenti studi su nuove molecole antiossidanti e antiangiogeniche come il resveratrolo, presente nell'uva e nel vino, hanno inoltre rivelato una grande efficacia nel rallentare la progressione dell'AMD avanzata. L'idrossitirosolo è un altro polifenolo con importanti effetti antiossidanti e antinfiammatori nell'RPE.

Considerando quanto sopra, il presente studio interventistico multicentrico randomizzato che coinvolge pazienti spagnoli e portoghesi con AMD umida unilaterale è stato progettato per confrontare gli effetti di due diversi integratori nutrizionali: uno contenente gli antiossidanti e i minerali raccomandati dall'AREDS a dosi che possono essere utilizzate nel Unione Europea (Theavit), e l'altro composto da queste stesse sostanze più acidi grassi omega-3 (antiossidante lipidico), luteina (pigmento protettivo contro i danni indotti dalla luce) e resveratrolo (agente antiossidante e antiangiogenico) (Retilut).

Disegno dello studio: è stato progettato uno studio di dose nutrizionale interventistica randomizzato, in doppio cieco, multicentrico. Il periodo di follow-up del paziente durerà 24 mesi. Il periodo di arruolamento stimato dei pazienti coprirà 9 mesi e l'analisi dei risultati sarà completata quattro mesi dopo la fine del periodo di follow-up. La durata totale stimata del progetto sarà di 52 mesi.

Materie di studio:

Questi pazienti delle diverse popolazioni spagnole saranno arruolati utilizzando l'infrastruttura offerta dalla rete RETICS, "Malattie dell'occhio legate all'invecchiamento, qualità della vista e qualità della vita" (RD07/0062 sottoprogetto Retina). Tutti i pazienti avranno almeno 50 anni e in tutti i casi sarà ottenuto il consenso informato scritto, insieme all'autorizzazione a inserire i propri dati in un database (consenso alla protezione dei dati secondo i criteri dei Comitati etici di ciascuno dei centri partecipanti).

Alla visita di base, i pazienti saranno sottoposti a una valutazione oftalmologica completa e il plasma verrà raccolto per l'analisi posteriore di diversi parametri biochimici.

Quei pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione inizieranno l'integrazione nutrizionale per due anni (2 capsule giornaliere, dose nutrizionale) con uno dei supplementi nutrizionali. Lo studio sarà condotto in semplice cieco, anche il paziente conosce l'origine del trattamento, l'oftalmologo che conduce il follow-up non conoscerà la composizione del supplemento fornito. Di conseguenza, le scatole e le capsule saranno adeguatamente mascherate. I blister con i supplementi nutrizionali saranno consegnati a ciascun paziente alla visita di inclusione (Giorno 0) e i blister vuoti dovranno essere restituiti come misura iniziale di compliance al trattamento. Il follow-up del paziente avverrà ogni 6 mesi (Giorno 0, Mese 6, Mese 12, Mese 18, Mese 24) e comprenderà una valutazione oftalmologica completa, con registrazione di eventuali eventi avversi oftalmologici. La comparsa di tali eventi avversi sarà un endpoint secondario dello studio ed è definita come la comparsa di neovascolarizzazione coroidale nell'altro occhio. Il primo obiettivo sarà la misura della variazione dell'acuità visiva meglio corretta (BCVA) nell'occhio dello studio. I campioni di sangue saranno raccolti al giorno 0, al mese 12 e al mese 24 per l'analisi biochimica (marcatori Luminex®, omega 3, profilo di luteina e zeaxantina e stato REDOX del plasma) che rappresentano anche un endpoint secondario dello studio.

Visita oftalmologica:

• L'acuità visiva sarà determinata con il sistema ETDRS a una distanza di quattro metri con la migliore correzione ottica.
• Studio di biomicroscopia del segmento anteriore per scartare l'opacizzazione dei media. -Fondoscopia biomicroscopica con lente +78/+90D.
• Retinografia digitale del fondo oculare, fotografia a luce rossa libera del fondo oculare e fotografia con autofluorescenza del fondo oculare sotto la massima midriasi farmacologica per garantire la massima qualità dell'immagine; si otterranno un minimo di tre esami con fotografie a 30/35°.
• Il follow-up della neovascolarizzazione sarà effettuato mediante angiografia con fluoresceina e tomografia a coerenza ottica (OCT). La presenza di fluido sottoretinico e/o intraretinico sarà presa come un segno di AMD umida in OCT.

Analisi biochimiche:

Il plasma dei pazienti sia al Giorno 0 che al termine dello studio sarà sottoposto alle seguenti determinazioni:

• Analisi del profilo lipidico (omega 3).
• Valutazione della condizione ossidativa sistemica basata sul test della capacità antiossidante totale.
• Determinazione dei livelli di luteina mediante HPLC.
• Rilevamento dei principali marcatori di stress infiammatorio e ossidativo e/o fattori vascolari nel plasma, basato sulla tecnologia Luminex® (affymetrix): VEGF-A, IL-1 beta, IL-6, IL-8, Eotaxin-2 (CCL24), HGF, PDGF, MCP-1, TNF-alfa e FGF.