Apomorfina en pacientes con lesión cerebral grave (APODoC)
Ensayo controlado aleatorizado de apomorfina en pacientes con lesión cerebral grave: un estudio doble ciego de comportamiento y de neuroimagen
Fondo:
Los pacientes que sobreviven a una lesión cerebral grave pueden desarrollar trastornos crónicos de la conciencia (DoC). Tratar a estos pacientes para mejorar la recuperación es extremadamente desafiante debido a las opciones terapéuticas escasas e ineficientes. Entre los tratamientos farmacológicos, la apomorfina, un potente agonista directo de la dopamina, ha exhibido efectos conductuales prometedores, pero aún se desconoce su verdadera eficacia y su mecanismo. Este estudio controlado aleatorio tiene como objetivo verificar los efectos de la infusión subcutánea de apomorfina en pacientes con trastornos de la conciencia e investigar las redes neuronales a las que se dirige este tratamiento.
Métodos/diseño:
El ensayo controlado aleatorio doble ciego incluirá 48 pacientes: 24 pacientes serán asignados aleatoriamente al grupo de apomorfina y 24 al grupo de placebo. Los investigadores y los pacientes no serán conscientes de la naturaleza del tratamiento prestado.
El resultado primario se determinará como la respuesta conductual al tratamiento medida por los cambios de diagnóstico utilizando la Escala de Recuperación del Coma - Revisada (CRS-R), mientras que las medidas de resultado secundarias incluirán la Escala de Coma de Nocicepción - Revisada (NCS-R), la Escala de Calificación de Discapacidad (DRS), Wessex Head Injury Matrix (WHIM), ritmo circadiano mediante actimetría, electroencefalografía (EEG), tomografía por emisión de positrones (PET) y resonancia magnética funcional (fMRI). Para el seguimiento a largo plazo se utilizará la Escala de resultados de Glasgow - Ampliada (GOS-E) y una versión adaptada al teléfono del CRS-R.
Los análisis estadísticos se centrarán en la detección de cambios inducidos por el tratamiento con apomorfina a nivel individual (comparando datos antes y después del tratamiento) ya nivel de grupo (comparando respondedores con no respondedores). La respuesta al tratamiento se medirá en cuatro niveles diferentes: 1. respuesta conductual (CRS-R, NCS-R, DRS, WHIM, GOS-E, teléfono CRS-R), 2. metabolismo cerebral (PET), 3. conectividad de red (IRMf en estado de reposo, EEG clínico y EEG de alta densidad) y 4. Cambios en el ritmo circadiano (actimetría, temperatura corporal, EEG de 24 horas).
Discusión:
La apomorfina es una estrategia prometedora y segura para el tratamiento de la DC, pero quedan por determinar la eficacia, el perfil de la población que responde y el mecanismo subyacente. Este ensayo proporcionará datos sin precedentes que permitirán investigar la respuesta a la apomorfina utilizando métodos multimodales y arrojará nueva luz sobre las redes cerebrales a las que se dirige este fármaco en términos de respuesta conductual, conectividad funcional y metabolismo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Emilie Szymkowicz, MSc.
- Número de teléfono: +32492319947
- Correo electrónico: emilie.szymkowicz@uliege.be
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Leandro RD Sanz, M.D.
- Número de teléfono: +3243663915
- Correo electrónico: leandro.sanz@uliege.be
Ubicaciones de estudio
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Liege, Bélgica, 4000
- Activo, no reclutando
- University of Liege
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Liège, Bélgica, 4000
- Reclutamiento
- Hôpital Valdor - ISoSL
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Contacto:
- Gwennaig Joris, MSc
- Correo electrónico: g.joris@isosl.be
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Contacto:
- Céline Aussems, MD
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Ottignies-Louvain-la-Neuve, Bélgica, 1340
- Reclutamiento
- Centre Hospitalier Neurologique William Lennox
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Contacto:
- Nicolas Lejeune, M.D., Ph.D.
- Número de teléfono: +3210430298
- Correo electrónico: nicolas.lejeune@chnwl.be
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Contacto:
- Nicolas Lejeune, M.D., Ph.D.
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Valencia, España, 46035
- Aún no reclutando
- VITHAS
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Contacto:
- Loles Navarro Pérez, Ph.D.
- Correo electrónico: loles@neurorhb.com
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Contacto:
- Roberto Llorens, Ph.D.
- Correo electrónico: enoe@comv.es
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Contacto:
- Enrique Noé, M.D., Ph.D.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- 18-80 años.
- Clínicamente estable, no dependiente de ventiladores médicos para la respiración.
- Diagnosticado como en un síndrome de vigilia sin respuesta o estado de mínima conciencia según los criterios internacionales y basado en al menos 2 CRS-R consistentes en los últimos 14 días (un CRS-R en los últimos 7 días).
- Más de 4 semanas post-insulto.
- Sin deficiencias neurológicas graves distintas de las relacionadas con su lesión cerebral adquirida.
- Sin medicamentos neurológicos que no sean medicamentos antiepilépticos o antiespásticos en las últimas dos semanas.
- Sin uso de medicamentos dopaminérgicos que no sean apomorfina en las últimas dos semanas.
- Consentimiento informado del representante legal del paciente (si los pacientes se recuperan, también se obtendrá su consentimiento).
Criterio de exclusión:
- Uso de agonistas o antagonistas de la dopamina (p. amantadina, bromocriptina, l-dopa, pramipexol, ropinirol, anfetamina, bupropión, metilfenidato/risperidona, haloperidol, clorpromazina, flupentixol, clozapina, olanzapina, quetiapina) en las últimas 4 semanas o 4 semividas del fármaco.
- Uso de fármacos con prolongación significativa conocida del intervalo QT (p. antiarrítmicos clase 1, sotalol, macrólidos, quinolonas, fármacos antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos. metadona, cloroquina, quinina)
- Un intervalo QT corregido de más de 480 ms (calculado con la fórmula de Bazett en un ECG estándar de 12 derivaciones registrado en los últimos 14 días) u otros factores de riesgo de arritmia (insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia hepática grave o alteración electrolítica significativa).
- Antecedentes de deterioro funcional neurológico previo.
- Contraindicación para MRI, EEG o PET (por ejemplo, dispositivos electrónicos implantados, epilepsia activa, drenaje ventricular externo).
- Uso de nitratos u otros vasodilatadores, agentes que actúan sobre el sistema nervioso central como barbitúricos, morfina y fármacos relacionados (criterio de exclusión relativa)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Apomorfina
Infusión subcutánea de clorhidrato de apomorfina 12 horas al día durante 30 días: fase de titulación de 0 a 4 mg/h (5 días), fase de mantenimiento a 4 mg/h, fase de titulación-mantenimiento con posible aumento hasta 6 mg/h según tolerancia (18 días). Domperidona 20 mg tres veces al día por vía oral (o por sonda gástrica) se iniciará para reducir los efectos secundarios comunes 2 días antes del inicio de la apomorfina y se mantendrá al menos 7 días antes de una reducción gradual opcional en ausencia de efectos secundarios. |
Producto administrado mediante una bomba de infusión subcutánea continua externa.
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Comparador de placebos: Solución salina isotónica
Perfusión de cloruro de sodio siguiendo el procedimiento de administración descrito para la apomorfina
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Producto administrado mediante una bomba de infusión subcutánea continua externa.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio con respecto a la Escala de recuperación del coma inicial - Revisada (CRS-R)
Periodo de tiempo: hasta 90 días (5 CRS-R de referencia, 5 CRS-R de tratamiento, 5 CRS-R de seguimiento)
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El CRS-R es una escala neuroconductual validada estandarizada diseñada para evaluar a pacientes con trastornos de la conciencia.
Se divide en 6 subescalas: Función Auditiva (0-4 puntos), Función Visual (0-5 puntos), Función Motora (0-6 puntos), Función Oromotora/Verbal (0-3 puntos), Comunicación (0-2 puntos), Excitación (0-3 puntos).
Las subpuntuaciones se suman para calcular una puntuación total que oscila entre 0 y 23 puntos.
Las puntuaciones más altas indican mejores funciones.
Más importante aún, proporciona el diagnóstico del paciente (coma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) basado en la presencia de elementos específicos en diferentes subescalas (independientemente de la puntuación total).
Los análisis buscarán cambios de diagnóstico, cambios de puntuación total y cambios de cada subpuntuación antes, durante y después del tratamiento con apomorfina.
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hasta 90 días (5 CRS-R de referencia, 5 CRS-R de tratamiento, 5 CRS-R de seguimiento)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio con respecto a la escala de coma de nocicepción inicial - Revisada (NCS-R)
Periodo de tiempo: hasta 90 días (5 NCS-R de referencia, 5 NCS-R de tratamiento, 5 NCS-R de seguimiento)
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La NCS-R es una escala validada estandarizada diseñada para evaluar la percepción del dolor en pacientes con trastornos de la conciencia incapaces de comunicarse funcionalmente.
Se divide en 3 subescalas: Respuesta Motora (0-3 puntos), Respuesta Verbal (0-3 puntos) y Expresión Facial (0-3 puntos).
Las subpuntuaciones se suman para calcular una puntuación total que oscila entre 0 y 9 puntos.
Las puntuaciones más altas indican una mayor percepción del dolor.
Los análisis buscarán cambios en la puntuación total y cambios en cada subpuntuación antes, durante y después del tratamiento.
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hasta 90 días (5 NCS-R de referencia, 5 NCS-R de tratamiento, 5 NCS-R de seguimiento)
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Cambio con respecto a la escala de calificación de discapacidad inicial (DRS)
Periodo de tiempo: hasta 90 días (5 DRS de referencia, 5 DRS de tratamiento, 5 DRS de seguimiento)
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La DRS es una escala validada diseñada para evaluar la discapacidad, incluido el deterioro y la minusvalía de los pacientes.
Se divide en 8 subescalas: apertura de ojos (0-3 puntos), capacidad de comunicación (0-4 puntos), respuesta motora (0-5 puntos), alimentación (0-3 puntos), aseo (0-3 puntos) , preparación (0-3 puntos), nivel de funcionamiento (0-5 puntos) y empleabilidad (0-3 puntos).
Las subpuntuaciones se suman para calcular una puntuación total que oscila entre 0 y 29 puntos.
Las puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad.
Los análisis buscarán cambios en la puntuación total antes, durante y después del tratamiento.
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hasta 90 días (5 DRS de referencia, 5 DRS de tratamiento, 5 DRS de seguimiento)
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Cambio de la Matriz de lesiones en la cabeza de Wessex de referencia (WHIM)
Periodo de tiempo: hasta 90 días (5 WHIM de referencia, 5 WHIM de tratamiento, 5 WHIM de seguimiento)
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El WHIM es una matriz validada diseñada para evaluar la recuperación en pacientes con trastornos de la conciencia.
Está compuesto por 62 ítems secuenciales que cubren la capacidad de comunicación, las habilidades cognitivas y la interacción social.
Se registra el número total de elementos logrados y el elemento más alto logrado.
Los análisis buscarán cambios en el número total y los elementos más altos logrados antes, durante y después del tratamiento.
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hasta 90 días (5 WHIM de referencia, 5 WHIM de tratamiento, 5 WHIM de seguimiento)
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Cambio desde el ritmo circadiano de referencia
Periodo de tiempo: hasta 90 días (registro constante desde la inscripción)
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El actígrafo de muñeca registró datos sobre los movimientos de las extremidades para calcular el ritmo circadiano (medido en minutos) correspondiente al período de los ritmos temporales biológicos con oscilaciones alrededor de 24 horas.
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hasta 90 días (registro constante desde la inscripción)
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Imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI)
Periodo de tiempo: hasta 90 días (fMRI antes del inicio del tratamiento y después de la finalización del tratamiento)
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Conectividad funcional de resonancia magnética utilizando un enfoque de vóxel de semillas, entre regiones de interés (aquí: cuerpo estriado, globo pálido interno, tálamo y corteza prefrontal) y el curso temporal de todos los demás vóxeles cerebrales.
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hasta 90 días (fMRI antes del inicio del tratamiento y después de la finalización del tratamiento)
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Tomografía por emisión de positrones (PET)
Periodo de tiempo: hasta 90 días (PET antes del inicio del tratamiento y después de la finalización del tratamiento)
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Cuantificación de la señal PET utilizando valores de captación estandarizados de fluorodesoxiglucosa.
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hasta 90 días (PET antes del inicio del tratamiento y después de la finalización del tratamiento)
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Electroencefalografía convencional (cEEG)
Periodo de tiempo: hasta 90 días (4 cEEG basales, 5 cEEG de tratamiento, 5 cEEG de seguimiento)
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Potencia espectral de EEG dentro de bandas fijas o conectividad dinámica usando conectividad espectral mediana y métricas de topología de teoría gráfica (coeficiente de agrupamiento, longitud de ruta, modularidad y coeficiente de participación).
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hasta 90 días (4 cEEG basales, 5 cEEG de tratamiento, 5 cEEG de seguimiento)
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Electroencefalografía de 24 horas (EEG de 24 horas)
Periodo de tiempo: hasta 90 días (EEG de 24 h antes del inicio del tratamiento y después de la finalización del tratamiento)
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Registros de EEG de 24 h para calcular el número de ciclos de sueño durante el día y la noche, así como la duración de cada fase del sueño.
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hasta 90 días (EEG de 24 h antes del inicio del tratamiento y después de la finalización del tratamiento)
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Electroencefalografía de alta densidad (HD-EEG)
Periodo de tiempo: hasta 90 días (HD-EEG antes del inicio del tratamiento y después de la finalización del tratamiento)
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Clasificador multivariante que da la probabilidad de tener signos de conciencia basado en un enfoque de aprendizaje automático que utiliza 120 marcadores EEG.
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hasta 90 días (HD-EEG antes del inicio del tratamiento y después de la finalización del tratamiento)
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Escala de resultados de Glasgow - Ampliada (GOS-E)
Periodo de tiempo: desde 6 meses postratamiento hasta 24 meses postratamiento (GOS-E a los 6 meses, 12 meses y 24 meses)
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La GOS-E es una escala validada estandarizada diseñada para evaluar el resultado funcional de pacientes con trastornos de la conciencia. Es una puntuación única que va de 1 (muerto) a 8 (superior buena recuperación). Las puntuaciones más altas indican una mayor recuperación funcional. Se realizará de forma remota mediante contacto telefónico con el paciente o sus familiares. Los análisis observarán las diferencias en la puntuación GOS-E entre los que responden y los que no responden al tratamiento con apomorfina, así como las diferencias en el tiempo dentro de los pacientes individuales. |
desde 6 meses postratamiento hasta 24 meses postratamiento (GOS-E a los 6 meses, 12 meses y 24 meses)
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CRS-R adaptado al teléfono
Periodo de tiempo: desde 6 meses después del tratamiento hasta 24 meses después del tratamiento (CRS-R adaptado al teléfono a los 6 meses, 12 meses y 24 meses)
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La CRS-R adaptada al teléfono es una escala diseñada para evaluar de forma remota a pacientes con trastornos de la conciencia. A diferencia del CRS-R, no comprende subpuntuaciones ni una puntuación total, sino que proporciona el diagnóstico clínico del paciente (coma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) utilizando los mismos elementos de diagnóstico que el CRS-R. Los análisis observarán las diferencias en el diagnóstico de CRS-R adaptado al teléfono entre los que responden y los que no responden al tratamiento con apomorfina, así como las diferencias en el tiempo dentro de los pacientes individuales. |
desde 6 meses después del tratamiento hasta 24 meses después del tratamiento (CRS-R adaptado al teléfono a los 6 meses, 12 meses y 24 meses)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Olivia Gosseries, Ph.D., University of Liege
- Director de estudio: Steven Laureys, M.D., Ph.D., University Hospital of Liege
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Fridman EA, Calvar J, Bonetto M, Gamzu E, Krimchansky BZ, Meli F, Leiguarda RC, Zafonte R. Fast awakening from minimally conscious state with apomorphine. Brain Inj. 2009 Feb;23(2):172-7. doi: 10.1080/02699050802649662.
- Fridman EA, Krimchansky BZ, Bonetto M, Galperin T, Gamzu ER, Leiguarda RC, Zafonte R. Continuous subcutaneous apomorphine for severe disorders of consciousness after traumatic brain injury. Brain Inj. 2010;24(4):636-41. doi: 10.3109/02699051003610433.
- Gosseries O, Charland-Verville V, Thonnard M, Bodart O, Laureys S, Demertzi A. Amantadine, apomorphine and zolpidem in the treatment of disorders of consciousness. Curr Pharm Des. 2014;20(26):4167-84.
- Sanz LRD, Lejeune N, Blandiaux S, Bonin E, Thibaut A, Stender J, Farber NM, Zafonte RD, Schiff ND, Laureys S, Gosseries O. Treating Disorders of Consciousness With Apomorphine: Protocol for a Double-Blind Randomized Controlled Trial Using Multimodal Assessments. Front Neurol. 2019 Mar 19;10:248. doi: 10.3389/fneur.2019.00248. eCollection 2019.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Manifestaciones neurológicas
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Desordenes mentales
- Manifestaciones neuroconductuales
- Trastornos neurocognitivos
- Trastornos de la conciencia
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes gastrointestinales
- Agentes neurotransmisores
- Agentes de dopamina
- Agonistas de la dopamina
- Eméticos
- Apomorfina
Otros números de identificación del estudio
- 2017/81b
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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