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Apomorphin bei schwer hirnverletzten Patienten (APODoC)

6. April 2023 aktualisiert von: Olivia Gosseries, University of Liege

Randomisierte kontrollierte Studie mit Apomorphin bei Patienten mit schweren Hirnverletzungen: eine doppelblinde Verhaltens- und Neuroimaging-Studie

Hintergrund:

Patienten, die eine schwere Hirnverletzung überleben, können chronische Bewusstseinsstörungen (DoC) entwickeln. Die Behandlung dieser Patienten zur Verbesserung der Genesung ist aufgrund knapper und ineffizienter therapeutischer Optionen äußerst schwierig. Unter den pharmakologischen Behandlungen hat Apomorphin, ein starker direkter Dopaminagonist, vielversprechende Wirkungen auf das Verhalten gezeigt, aber seine wahre Wirksamkeit und sein Mechanismus bleiben unbekannt. Diese randomisierte kontrollierte Studie zielt darauf ab, die Wirkungen der subkutanen Infusion von Apomorphin bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen zu überprüfen und die neuronalen Netzwerke zu untersuchen, auf die diese Behandlung abzielt.

Methoden/Design:

Die doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie wird 48 Patienten umfassen: 24 Patienten werden nach dem Zufallsprinzip der Apomorphin- und 24 der Placebo-Gruppe zugeteilt. Untersucher und Patienten sind sich der Art der durchgeführten Behandlung nicht bewusst.

Das primäre Ergebnis wird als Verhaltensreaktion auf die Behandlung bestimmt, gemessen anhand von Änderungen der Diagnose unter Verwendung der Coma Recovery Scale - Revised (CRS-R), während sekundäre Ergebnismessungen die Nociception Coma Scale - Revised (NCS-R) und die Disability Rating Scale umfassen (DRS), Wessex Head Injury Matrix (WHIM), circadianer Rhythmus mittels Aktimetrie, Elektroenzephalographie (EEG), Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI). Die Glasgow Outcome Scale - Extended (GOS-E) und eine telefonadaptierte Version des CRS-R werden für die Langzeitnachsorge verwendet.

Statistische Analysen konzentrieren sich auf den Nachweis von Veränderungen, die durch die Behandlung mit Apomorphin auf individueller Ebene (Vergleich von Daten vor und nach der Behandlung) und auf Gruppenebene (Vergleich von Respondern mit Non-Respondern) induziert werden. Die Reaktion auf die Behandlung wird auf vier verschiedenen Ebenen gemessen: 1. Verhaltensreaktion (CRS-R, NCS-R, DRS, WHIM, GOS-E, Telefon-CRS-R), 2. Hirnstoffwechsel (PET), 3. Netzwerkkonnektivität (Ruhezustands-fMRT, klinisches EEG und High-Density-EEG) und 4. Zirkadiane Rhythmusänderungen (Aktimetrie, Körpertemperatur, 24h-EEG).

Diskussion:

Apomorphin ist eine vielversprechende und sichere Strategie für die Behandlung von DoC, aber die Wirksamkeit, das Profil der ansprechenden Population und der zugrunde liegende Mechanismus müssen noch bestimmt werden. Diese Studie wird beispiellose Daten liefern, die es ermöglichen, die Reaktion auf Apomorphin mit multimodalen Methoden zu untersuchen und ein neues Licht auf die Gehirnnetzwerke zu werfen, auf die dieses Medikament in Bezug auf Verhaltensreaktion, funktionelle Konnektivität und Stoffwechsel abzielt.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

48

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Belgien
      • Liege, Belgien, 4000
        • Aktiv, nicht rekrutierend
        • University of Liege
      • Liège, Belgien, 4000
        • Rekrutierung
        • Hôpital Valdor - ISoSL
        • Kontakt:
        • Unterermittler:
          • Céline Aussems, MD
      • Ottignies-Louvain-la-Neuve, Belgien, 1340
        • Rekrutierung
        • Centre Hospitalier Neurologique William Lennox
        • Kontakt:
        • Unterermittler:
          • Nicolas Lejeune, M.D., Ph.D.
  • Spanien
      • Valencia, Spanien, 46035
        • Noch keine Rekrutierung
        • VITHAS
        • Unterermittler:
          • Enrique Noé, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • 18-80 Jahre alt.
  • Klinisch stabil, unabhängig von medizinischen Beatmungsgeräten.
  • Diagnostiziert als inaktives Wachheitssyndrom oder minimal bewusster Zustand gemäß den internationalen Kriterien und basierend auf mindestens 2 konsistenten CRS-R in den letzten 14 Tagen (ein CRS-R in den letzten 7 Tagen).
  • Mehr als 4 Wochen nach der Beleidigung.
  • Keine ernsthaften neurologischen Beeinträchtigungen außer im Zusammenhang mit ihrer erworbenen Hirnverletzung.
  • Keine anderen neurologischen Medikamente als Antiepileptika oder Antispastika innerhalb der letzten zwei Wochen.
  • Keine Anwendung anderer dopaminerger Medikamente als Apomorphin innerhalb der letzten zwei Wochen.
  • Einverständniserklärung des gesetzlichen Vertreters des Patienten (falls sich der Patient erholt, wird auch dessen Zustimmung eingeholt).

Ausschlusskriterien:

  • Anwendung von Dopamin-Agonisten oder -Antagonisten (z. Amantadin, Bromocriptin, L-Dopa, Pramipexol, Ropinirol, Amphetamin, Bupropion, Methylphenidat/Risperidon, Haloperidol, Chlorpromazin, Flupentixol, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin) in den letzten 4 Wochen oder 4 Halbwertszeiten des Arzneimittels.
  • Einnahme von Arzneimitteln mit bekannter signifikanter Verlängerung des QT-Intervalls (z. Antiarrhythmika der Klasse 1, Sotalol, Makrolide, Chinolone, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva. Methadon, Chloroquin, Chinin)
  • Ein korrigiertes QT-Intervall über 480 ms (berechnet mit der Bazett-Formel auf einem Standard-EKG mit 12 Ableitungen, das in den letzten 14 Tagen aufgezeichnet wurde) oder andere Risikofaktoren für Arrhythmie (kongestive Herzinsuffizienz, schwere Leberfunktionsstörung oder signifikante Elektrolytstörung).
  • Eine Vorgeschichte früherer neurologischer Funktionsstörungen.
  • Kontraindikation für MRT, EEG oder PET (z. B. elektronische implantierte Geräte, aktive Epilepsie, externe ventrikuläre Drainage).
  • Konsum von Nitraten oder anderen Vasodilatatoren, auf das zentrale Nervensystem wirkende Mittel wie Barbiturate, Morphin und verwandte Drogen (relatives Ausschlusskriterium)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Apomorphin

Subkutane Infusion von Apomorphinhydrochlorid 12 Stunden täglich während 30 Tagen: Titrationsphase von 0 bis 4 mg/h (5 Tage), Erhaltungsphase bei 4 mg/h, Titrations-Erhaltungsphase mit möglicher Erhöhung auf bis zu 6 mg/h je nach Verträglichkeit (18 Tage).

Domperidon 20 mg 3-mal täglich per os (oder über eine Magensonde) wird 2 Tage vor Beginn der Behandlung mit Apomorphin eingeleitet, um häufige Nebenwirkungen zu reduzieren, und mindestens 7 Tage vor einem optionalen Ausschleichen beibehalten, wenn keine Nebenwirkungen auftreten.
Arzneimittel: Apomorphinhydrochlorid 5 mg/ml
Das Produkt wird mit einer externen kontinuierlichen subkutanen Infusionspumpe verabreicht.
Placebo-Komparator: Isotonische Kochsalzlösung
Natriumchlorid-Infusion nach dem für Apomorphin beschriebenen Verabreichungsverfahren
Sonstiges: Natriumchlorid 9 mg/ml
Das Produkt wird mit einer externen kontinuierlichen subkutanen Infusionspumpe verabreicht.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung von der Baseline-Coma-Recovery-Skala – überarbeitet (CRS-R)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (5 CRS-R Baseline, 5 CRS-R Behandlung, 5 CRS-R Follow-up)
Der CRS-R ist eine standardisierte validierte neurobehaviorale Skala zur Beurteilung von Patienten mit Bewusstseinsstörungen. Es ist in 6 Subskalen unterteilt: Hörfunktion (0-4 Punkte), Sehfunktion (0-5 Punkte), Motorik (0-6 Punkte), Oromotorik/Verbalfunktion (0-3 Punkte), Kommunikation (0-2 Punkte), Erregung (0-3 Punkte). Die Teilpunktzahlen werden summiert, um eine Gesamtpunktzahl von 0 bis 23 Punkten zu berechnen. Höhere Werte weisen auf bessere Funktionen hin. Noch wichtiger ist, dass es die Diagnose des Patienten (Koma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) basierend auf dem Vorhandensein bestimmter Elemente in verschiedenen Subskalen (unabhängig von der Gesamtpunktzahl) liefert. Analysen werden nach Änderungen der Diagnose, Änderungen des Gesamtscores und Änderungen jedes Subscores vor, während und nach der Behandlung mit Apomorphin suchen.
bis zu 90 Tage (5 CRS-R Baseline, 5 CRS-R Behandlung, 5 CRS-R Follow-up)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der Nozizeptionskoma-Basisskala – überarbeitet (NCS-R)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (5 NCS-R Baseline, 5 NCS-R Behandlung, 5 NCS-R Follow-up)
Der NCS-R ist eine standardisierte validierte Skala zur Beurteilung der Schmerzwahrnehmung bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen, die nicht in der Lage sind, funktionell zu kommunizieren. Er ist in 3 Subskalen unterteilt: Motorische Reaktion (0-3 Punkte), Verbale Reaktion (0-3 Punkte) und Gesichtsausdruck (0-3 Punkte). Die Teilpunktzahlen werden summiert, um eine Gesamtpunktzahl von 0 bis 9 Punkten zu berechnen. Höhere Werte weisen auf eine höhere Schmerzwahrnehmung hin. Die Analysen suchen nach Änderungen des Gesamtscores und Änderungen jedes Teilscores vor, während und nach der Behandlung.
bis zu 90 Tage (5 NCS-R Baseline, 5 NCS-R Behandlung, 5 NCS-R Follow-up)
Änderung gegenüber der Baseline Disability Rating Scale (DRS)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (5 DRS Baseline, 5 DRS Behandlung, 5 DRS Follow-up)
Die DRS ist eine validierte Skala zur Beurteilung der Behinderung, einschließlich der Beeinträchtigung und Behinderung von Patienten. Es ist in 8 Subskalen unterteilt: Augenöffnen (0-3 Punkte), Kommunikationsfähigkeit (0-4 Punkte), Motorik (0-5 Punkte), Essen (0-3 Punkte), Toilettengang (0-3 Punkte) , Körperpflege (0-3 Punkte), Funktionsfähigkeit (0-5 Punkte) und Beschäftigungsfähigkeit (0-3 Punkte). Die Teilpunktzahlen werden summiert, um eine Gesamtpunktzahl von 0 bis 29 Punkten zu berechnen. Höhere Werte weisen auf eine höhere Behinderung hin. Die Analysen suchen nach Änderungen des Gesamtscores vor, während und nach der Behandlung.
bis zu 90 Tage (5 DRS Baseline, 5 DRS Behandlung, 5 DRS Follow-up)
Änderung gegenüber der Baseline Wessex Head Injury Matrix (WHIM)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (5 WHIM Baseline, 5 WHIM Behandlung, 5 WHIM Follow-up)
Die WHIM ist eine validierte Matrix zur Beurteilung der Genesung bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen. Es besteht aus 62 aufeinanderfolgenden Items, die Kommunikationsfähigkeit, kognitive Fähigkeiten und soziale Interaktion abdecken. Die Gesamtzahl der erreichten Items und das höchste erreichte Item werden festgehalten. Analysen suchen nach Veränderungen der Gesamtzahl und der höchsten erreichten Items vor, während und nach der Behandlung.
bis zu 90 Tage (5 WHIM Baseline, 5 WHIM Behandlung, 5 WHIM Follow-up)
Änderung vom zirkadianen Grundlinienrhythmus
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (kontinuierliche Aufzeichnung ab Einschreibung)
Der Aktigraph am Handgelenk zeichnete Daten zu Gliedmaßenbewegungen auf, um die zirkadiane Rhythmik (gemessen in Minuten) zu berechnen, die der Periode der biologischen zeitlichen Rhythmen mit Schwingungen um die 24 Stunden entspricht.
bis zu 90 Tage (kontinuierliche Aufzeichnung ab Einschreibung)
funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (fMRT vor Behandlungsbeginn und nach Behandlungsende)
MRT-Funktionskonnektivität unter Verwendung eines Seed-Voxel-Ansatzes zwischen interessierenden Regionen (hier: Striatum, Globus pallidus interna, Thalamus und präfrontaler Kortex) und dem Zeitverlauf von allen anderen Gehirnvoxeln.
bis zu 90 Tage (fMRT vor Behandlungsbeginn und nach Behandlungsende)
Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (PET vor Behandlungsbeginn und nach Behandlungsende)
Quantifizierung des PET-Signals unter Verwendung standardisierter Aufnahmewerte von Fluordesoxyglucose.
bis zu 90 Tage (PET vor Behandlungsbeginn und nach Behandlungsende)
Konventionelle Elektroenzephalographie (cEEG)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (4 cEG Baseline, 5 cEG Behandlung, 5 cEG Follow-up)
EEG-Spektralleistung innerhalb fester Bänder oder dynamische Konnektivität unter Verwendung von Median-Spektralkonnektivität und graphentheoretischen Topologiemetriken (Clustering-Koeffizient, Pfadlänge, Modularität und Beteiligungskoeffizient).
bis zu 90 Tage (4 cEG Baseline, 5 cEG Behandlung, 5 cEG Follow-up)
24-Stunden-Elektroenzephalographie (24-Stunden-EEG)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (24-h-EEG vor Behandlungsbeginn und nach Behandlungsende)
24-h-EEG-Aufzeichnungen zur Berechnung der Anzahl der Schlafzyklen bei Tag und Nacht sowie der Verweildauer in jeder Schlafphase.
bis zu 90 Tage (24-h-EEG vor Behandlungsbeginn und nach Behandlungsende)
High-Density Elektroenzephalographie (HD-EEG)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (HD-EEG vor Behandlungsbeginn und nach Behandlungsende)
Multivariater Klassifikator, der die Wahrscheinlichkeit angibt, Anzeichen von Bewusstsein zu haben, basierend auf einem maschinellen Lernansatz unter Verwendung von 120 EEG-Markern.
bis zu 90 Tage (HD-EEG vor Behandlungsbeginn und nach Behandlungsende)
Glasgow Outcome Scale - Erweitert (GOS-E)
Zeitfenster: ab 6 Monate nach der Behandlung bis zu 24 Monate nach der Behandlung (GOS-E nach 6 Monaten, 12 Monaten und 24 Monaten)

Die GOS-E ist eine standardisierte validierte Skala zur Beurteilung des funktionellen Outcomes von Patienten mit Bewusstseinsstörungen. Es ist eine einzelne Punktzahl, die von 1 (tot) bis 8 (obere gute Erholung) reicht. Höhere Werte weisen auf eine höhere funktionelle Erholung hin. Es wird aus der Ferne durch telefonischen Kontakt mit dem Patienten oder seinen Angehörigen durchgeführt.

Die Analysen werden Unterschiede im GOS-E-Score zwischen Respondern und Non-Respondern auf die Behandlung mit Apomorphin sowie Zeitunterschiede bei einzelnen Patienten untersuchen.
ab 6 Monate nach der Behandlung bis zu 24 Monate nach der Behandlung (GOS-E nach 6 Monaten, 12 Monaten und 24 Monaten)
Telefonangepasstes CRS-R
Zeitfenster: ab 6 Monate nach der Behandlung bis zu 24 Monate nach der Behandlung (telefonadaptierter CRS-R nach 6 Monaten, 12 Monaten und 24 Monaten)

Das telefonadaptierte CRS-R ist eine Skala zur Fernbeurteilung von Patienten mit Bewusstseinsstörungen. Anders als der CRS-R umfasst er keine Subcores oder einen Gesamtscore, sondern liefert die klinische Diagnose des Patienten (Koma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) unter Verwendung der gleichen diagnostischen Items wie der CRS-R.

Die Analysen werden Unterschiede in der telefonadaptierten CRS-R-Diagnose zwischen Respondern und Non-Respondern auf die Apomorphinbehandlung sowie Zeitunterschiede bei einzelnen Patienten untersuchen.
ab 6 Monate nach der Behandlung bis zu 24 Monate nach der Behandlung (telefonadaptierter CRS-R nach 6 Monaten, 12 Monaten und 24 Monaten)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Liege

Mitarbeiter

Centre Hospitalier Neurologique William Lennox (Belgium)
Hôpital Valdor - ISoSL (Belgium)
VITHAS hospitales (Spain)

Ermittler

  • Hauptermittler: Olivia Gosseries, Ph.D., University of Liege
  • Studienleiter: Steven Laureys, M.D., Ph.D., University Hospital of Liege

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

18. Juni 2021

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

30. Juni 2025

Studienabschluss (Voraussichtlich)

30. Juni 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. Dezember 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Januar 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

28. Januar 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. April 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. April 2023

Zuletzt verifiziert

1. April 2023

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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2017/81b

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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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