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Apomorfina in pazienti con lesioni cerebrali gravi (APODoC)

10 aprile 2025 aggiornato da: Olivia Gosseries, University of Liege

Studio controllato randomizzato sull'apomorfina in pazienti con lesioni cerebrali gravi: uno studio comportamentale e di neuroimaging in doppio cieco

Sfondo:

I pazienti che sopravvivono a gravi lesioni cerebrali possono sviluppare disturbi cronici della coscienza (DoC). Trattare questi pazienti per migliorare il recupero è estremamente impegnativo a causa delle scarse e inefficienti opzioni terapeutiche. Tra i trattamenti farmacologici, l'apomorfina, un potente agonista diretto della dopamina, ha mostrato effetti comportamentali promettenti, ma la sua vera efficacia e il suo meccanismo rimangono sconosciuti. Questo studio controllato randomizzato mira a verificare gli effetti dell'infusione sottocutanea di apomorfina in pazienti con disturbi della coscienza e indagare le reti neurali bersaglio di questo trattamento.

Metodi/progettazione:

Lo studio controllato randomizzato in doppio cieco includerà 48 pazienti: 24 pazienti saranno assegnati in modo casuale al gruppo apomorfina e 24 al gruppo placebo. Gli investigatori e i pazienti non saranno a conoscenza della natura del trattamento reso.

L'esito primario sarà determinato come risposta comportamentale al trattamento misurata dai cambiamenti della diagnosi utilizzando la Coma Recovery Scale - Revised (CRS-R), mentre le misure dell'esito secondario includeranno la Nociception Coma Scale - Revised (NCS-R), Disability Rating Scale (DRS), Wessex Head Injury Matrix (WHIM), ritmo circadiano mediante actimetria, elettroencefalografia (EEG), tomografia a emissione di positroni (PET) e risonanza magnetica funzionale (fMRI). La Glasgow Outcome Scale - Extended (GOS-E) e una versione adattata per telefono del CRS-R saranno utilizzate per il follow-up a lungo termine.

Le analisi statistiche si concentreranno sulla rilevazione dei cambiamenti indotti dal trattamento con apomorfina a livello individuale (confrontando i dati prima e dopo il trattamento) ea livello di gruppo (confrontando i responder con i non-responder). La risposta al trattamento sarà misurata a quattro diversi livelli: 1. risposta comportamentale (CRS-R, NCS-R, DRS, WHIM, GOS-E, phone CRS-R), 2. metabolismo cerebrale (PET), 3. connettività di rete (fMRI a riposo, EEG clinico ed EEG ad alta densità) e 4. Cambiamenti del ritmo circadiano (actimetria, temperatura corporea, 24h-EEG).

Discussione:

L'apomorfina è una strategia promettente e sicura per il trattamento della DoC, ma restano da determinare l'efficacia, il profilo della popolazione che risponde e il meccanismo sottostante. Questo studio fornirà dati senza precedenti che consentiranno di indagare la risposta all'apomorfina utilizzando metodi multimodali e gettare nuova luce sulle reti cerebrali bersaglio di questo farmaco in termini di risposta comportamentale, connettività funzionale e metabolismo.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

48

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Belgio
      • Liege, Belgio, 4000
        • Attivo, non reclutante
        • University of Liege
      • Liège, Belgio, 4000
        • Reclutamento
        • Hôpital Valdor - ISoSL
        • Contatto:
        • Contatto:
          • Céline Aussems, MD
      • Ottignies-Louvain-la-Neuve, Belgio, 1340
        • Reclutamento
        • Centre Hospitalier Neurologique William Lennox
        • Contatto:
        • Contatto:
          • Nicolas Lejeune, M.D., Ph.D.
  • Spagna
      • Valencia, Spagna, 46035
        • Non ancora reclutamento
        • VITHAS
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Contatto:
          • Enrique Noé, M.D., Ph.D.

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 80 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • 18-80 anni.
  • Clinicamente stabile, non dipendente da ventilatori medici per la respirazione.
  • Diagnosi di sindrome di veglia non responsiva o stato di minima coscienza secondo i criteri internazionali e sulla base di almeno 2 CRS-R coerenti negli ultimi 14 giorni (una CRS-R negli ultimi 7 giorni).
  • Più di 4 settimane dopo l'insulto.
  • Nessun danno neurologico grave se non correlato alla lesione cerebrale acquisita.
  • Nessun farmaco neurologico diverso dai farmaci antiepilettici o antispastici nelle ultime due settimane.
  • Nessun uso di farmaci dopaminergici diversi dall'apomorfina nelle ultime due settimane.
  • Consenso informato del rappresentante legale del paziente (se i pazienti guariscono, sarà ottenuto anche il loro consenso).

Criteri di esclusione:

  • Uso di agonisti o antagonisti della dopamina (ad es. amantadina, bromocriptina, l-dopa, pramipexolo, ropinirolo, anfetamina, bupropione, metilfenidato/risperidone, aloperidolo, clorpromazina, flupentixolo, clozapina, olanzapina, quetiapina) nelle ultime 4 settimane o 4 emivite del farmaco.
  • Uso di farmaci con noto prolungamento significativo dell'intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe 1, sotalolo, macrolidi, chinoloni, farmaci antipsicotici, antidepressivi triciclici. metadone, clorochina, chinino)
  • Un intervallo QT corretto superiore a 480 ms (calcolato utilizzando la formula di Bazett su un ECG standard a 12 derivazioni registrato negli ultimi 14 giorni) o altri fattori di rischio per aritmia (insufficienza cardiaca congestizia, grave compromissione epatica o significativo disturbo elettrolitico).
  • Una storia di precedente compromissione funzionale neurologica.
  • Controindicazione a MRI, EEG o PET (ad es. dispositivi elettronici impiantati, epilessia attiva, drenaggio ventricolare esterno).
  • Uso di nitrati o altri vasodilatatori, agenti attivi sul sistema nervoso centrale come barbiturici, morfina e farmaci correlati (criterio di esclusione relativo)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Triplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Apomorfina

Apomorfina cloridrato infusione sottocutanea 12 ore al giorno per 30 giorni: fase di titolazione da 0 a 4 mg/h (5 giorni), fase di mantenimento a 4 mg/h, fase di titolazione-mantenimento con possibile incremento fino a 6 mg/h in funzione della tolleranza (18 giorni).

Il domperidone 20 mg tre volte al giorno per os (o tramite sondino gastrico) verrà iniziato per ridurre gli effetti collaterali comuni 2 giorni prima dell'inizio dell'apomorfina e mantenuto almeno 7 giorni prima di una riduzione graduale facoltativa in assenza di effetti collaterali.
Droga: Apomorfina cloridrato 5 mg/ml
Prodotto somministrato utilizzando una pompa per infusione sottocutanea continua esterna.
Comparatore placebo: Soluzione salina isotonica
Infusione di cloruro di sodio seguendo la procedura di somministrazione descritta per l'apomorfina
Altro: Cloruro di sodio 9 mg/ml
Prodotto somministrato utilizzando una pompa per infusione sottocutanea continua esterna.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione rispetto alla scala di recupero dal coma al basale - rivista (CRS-R)
Lasso di tempo: fino a 90 giorni (5 CRS-R basale, 5 CRS-R trattamento, 5 CRS-R follow-up)
La CRS-R è una scala neurocomportamentale convalidata standardizzata progettata per valutare i pazienti con disturbi della coscienza. È suddivisa in 6 sottoscale: Funzione Uditiva (0-4 punti), Funzione Visiva (0-5 punti), Funzione Motoria (0-6 punti), Funzione Oromotoria/Verbale (0-3 punti), Comunicazione (0-2 punti punti), Arousal (0-3 punti). I punteggi parziali vengono sommati per calcolare un punteggio totale compreso tra 0 e 23 punti. Punteggi più alti indicano funzioni migliori. Ancora più importante, fornisce la diagnosi del paziente (coma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) in base alla presenza di elementi specifici in diverse sottoscale (indipendentemente dal punteggio totale). Le analisi cercheranno i cambiamenti della diagnosi, i cambiamenti del punteggio totale e i cambiamenti di ogni sottopunteggio prima, durante e dopo il trattamento con apomorfina.
fino a 90 giorni (5 CRS-R basale, 5 CRS-R trattamento, 5 CRS-R follow-up)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione rispetto alla scala del coma della nocicezione al basale - Rivista (NCS-R)
Lasso di tempo: fino a 90 giorni (5 NCS-R basale, 5 NCS-R trattamento, 5 NCS-R follow-up)
La NCS-R è una scala validata standardizzata progettata per valutare la percezione del dolore in pazienti con disturbi della coscienza incapaci di comunicare funzionalmente. È suddiviso in 3 sottoscale: Risposta motoria (0-3 punti), Risposta verbale (0-3 punti) ed Espressione facciale (0-3 punti). I punteggi parziali vengono sommati per calcolare un punteggio totale compreso tra 0 e 9 punti. Punteggi più alti indicano una maggiore percezione del dolore. Le analisi cercheranno i cambiamenti del punteggio totale e i cambiamenti di ciascun punteggio parziale prima, durante e dopo il trattamento.
fino a 90 giorni (5 NCS-R basale, 5 NCS-R trattamento, 5 NCS-R follow-up)
Variazione rispetto alla scala di valutazione della disabilità di riferimento (DRS)
Lasso di tempo: fino a 90 giorni (5 DRS al basale, 5 DRS in trattamento, 5 DRS di follow-up)
Il DRS è una scala validata progettata per valutare la disabilità, inclusa la menomazione e l'handicap dei pazienti. È suddivisa in 8 sottoscale: apertura degli occhi (0-3 punti), capacità di comunicazione (0-4 punti), risposta motoria (0-5 punti), alimentazione (0-3 punti), andare in bagno (0-3 punti) , toelettatura (0-3 punti), livello di funzionamento (0-5 punti) e occupabilità (0-3 punti). I punteggi parziali vengono sommati per calcolare un punteggio totale compreso tra 0 e 29 punti. Punteggi più alti indicano una maggiore disabilità. Le analisi cercheranno i cambiamenti del punteggio totale prima, durante e dopo il trattamento.
fino a 90 giorni (5 DRS al basale, 5 DRS in trattamento, 5 DRS di follow-up)
Variazione rispetto al basale Wessex Head Injury Matrix (WHIM)
Lasso di tempo: fino a 90 giorni (5 WHIM basale, 5 trattamenti WHIM, 5 follow-up WHIM)
Il WHIM è una matrice convalidata progettata per valutare il recupero in pazienti con disturbi della coscienza. È composto da 62 item sequenziali che coprono la capacità di comunicazione, le abilità cognitive e l'interazione sociale. Vengono registrati il ​​numero totale di elementi raggiunti e l'elemento raggiunto più alto. Le analisi cercheranno i cambiamenti del numero totale e gli elementi più alti ottenuti prima, durante e dopo il trattamento.
fino a 90 giorni (5 WHIM basale, 5 trattamenti WHIM, 5 follow-up WHIM)
Variazione dal ritmo circadiano di base
Lasso di tempo: fino a 90 giorni (registrazione costante dall'iscrizione)
L'attigrafo del polso registrava i dati sui movimenti degli arti per calcolare la ritmicità circadiana (misurata in minuti) corrispondente al periodo dei ritmi temporali biologici con oscillazioni intorno alle 24 ore.
fino a 90 giorni (registrazione costante dall'iscrizione)
Risonanza Magnetica funzionale (fMRI)
Lasso di tempo: fino a 90 giorni (fMRI prima dell'inizio del trattamento e dopo il completamento del trattamento)
Connettività funzionale MRI utilizzando un approccio seed-voxel, tra le regioni di interesse (qui: striato, globo pallido interno, talamo e corteccia prefrontale) e il decorso temporale di tutti gli altri voxel cerebrali.
fino a 90 giorni (fMRI prima dell'inizio del trattamento e dopo il completamento del trattamento)
Tomografia a emissione di positroni (PET)
Lasso di tempo: fino a 90 giorni (PET prima dell'inizio del trattamento e dopo il completamento del trattamento)
Quantificazione del segnale PET utilizzando valori di assorbimento standardizzati di fluorodesossiglucosio.
fino a 90 giorni (PET prima dell'inizio del trattamento e dopo il completamento del trattamento)
Elettroencefalografia convenzionale (cEEG)
Lasso di tempo: fino a 90 giorni (4 cEEG basale, 5 cEEG trattamento, 5 cEEG follow-up)
Potenza spettrale EEG all'interno di bande fisse o connettività dinamica utilizzando la connettività spettrale mediana e le metriche della topologia teorica dei grafici (coefficiente di clustering, lunghezza del percorso, modularità e coefficiente di partecipazione).
fino a 90 giorni (4 cEEG basale, 5 cEEG trattamento, 5 cEEG follow-up)
Elettroencefalografia delle 24 ore (EEG delle 24 ore)
Lasso di tempo: fino a 90 giorni (EEG di 24 ore prima dell'inizio del trattamento e dopo il completamento del trattamento)
Registrazioni EEG di 24 ore per calcolare il numero di cicli di sonno durante il giorno e la notte, nonché la durata trascorsa in ciascuna fase del sonno.
fino a 90 giorni (EEG di 24 ore prima dell'inizio del trattamento e dopo il completamento del trattamento)
Elettroencefalografia ad alta densità (HD-EEG)
Lasso di tempo: fino a 90 giorni (HD-EEG prima dell'inizio del trattamento e dopo il completamento del trattamento)
Classificatore multivariato che dà la probabilità di avere segni di coscienza basato su un approccio di apprendimento automatico utilizzando 120 marcatori EEG.
fino a 90 giorni (HD-EEG prima dell'inizio del trattamento e dopo il completamento del trattamento)
Scala dei risultati di Glasgow - estesa (GOS-E)
Lasso di tempo: da 6 mesi post-trattamento fino a 24 mesi post-trattamento (GOS-E a 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi)

Il GOS-E è una scala convalidata standardizzata progettata per valutare l'esito funzionale dei pazienti con disturbi della coscienza. È un punteggio singolo che va da 1 (morto) a 8 (buono superiore). Punteggi più alti indicano un recupero funzionale più elevato. Verrà eseguito a distanza tramite contatto telefonico con il paziente o con i suoi familiari.

Le analisi esamineranno le differenze nel punteggio GOS-E tra i responder e i non responder al trattamento con apomorfina, così come le differenze nel tempo all'interno dei singoli pazienti.
da 6 mesi post-trattamento fino a 24 mesi post-trattamento (GOS-E a 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi)
CRS-R adattato al telefono
Lasso di tempo: da 6 mesi post-trattamento fino a 24 mesi post-trattamento (CRS-R adattato per telefono a 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi)

Il CRS-R adattato al telefono è una scala progettata per valutare a distanza i pazienti con disturbi della coscienza. A differenza del CRS-R, non comprende sottocore o un punteggio totale, ma fornisce la diagnosi clinica del paziente (coma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) utilizzando gli stessi elementi diagnostici del CRS-R.

Le analisi esamineranno le differenze nella diagnosi CRS-R adattata al telefono tra i responder e i non responder al trattamento con apomorfina, nonché le differenze nel tempo all'interno dei singoli pazienti.
da 6 mesi post-trattamento fino a 24 mesi post-trattamento (CRS-R adattato per telefono a 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Liege

Collaboratori

Centre Hospitalier Neurologique William Lennox (Belgium)
Hôpital Valdor - ISoSL (Belgium)
VITHAS hospitales (Spain)

Investigatori

  • Investigatore principale: Olivia Gosseries, Ph.D., University of Liege
  • Direttore dello studio: Steven Laureys, M.D., Ph.D., University Hospital of Liege

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

18 giugno 2021

Completamento primario (Stimato)

31 dicembre 2026

Completamento dello studio (Stimato)

31 dicembre 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

20 dicembre 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

16 gennaio 2022

Primo Inserito (Effettivo)

28 gennaio 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

15 aprile 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

10 aprile 2025

Ultimo verificato

1 aprile 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2017/81b

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No

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