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Apomorfina em pacientes com lesão cerebral grave (APODoC)

10 de abril de 2025 atualizado por: Olivia Gosseries, University of Liege

Ensaio controlado randomizado de apomorfina em pacientes com lesão cerebral grave: um estudo comportamental e de neuroimagem duplo-cego

Fundo:

Os pacientes que sobrevivem a lesões cerebrais graves podem desenvolver distúrbios crônicos da consciência (DoC). Tratar esses pacientes para melhorar a recuperação é extremamente desafiador devido às opções terapêuticas escassas e ineficientes. Entre os tratamentos farmacológicos, a apomorfina, um potente agonista direto da dopamina, exibiu efeitos comportamentais promissores, mas sua verdadeira eficácia e seu mecanismo permanecem desconhecidos. Este estudo controlado randomizado visa verificar os efeitos da infusão subcutânea de apomorfina em pacientes com distúrbios de consciência e investigar as redes neurais alvo desse tratamento.

Métodos/design:

O estudo randomizado controlado duplo-cego incluirá 48 pacientes: 24 pacientes serão designados aleatoriamente para o grupo apomorfina e 24 para o grupo placebo. Os investigadores e os pacientes não terão conhecimento da natureza do tratamento prestado.

O resultado primário será determinado como resposta comportamental ao tratamento, conforme medido por mudanças de diagnóstico usando a Escala de Recuperação de Coma - Revisada (CRS-R), enquanto as medidas de resultado secundário incluirão a Escala de Coma Nociception - Revisada (NCS-R), Escala de Avaliação de Incapacidade (DRS), Wessex Head Injury Matrix (WHIM), ritmo circadiano usando actimetria, eletroencefalografia (EEG), tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética funcional (fMRI). A Escala de Resultado de Glasgow - Estendida (GOS-E) e uma versão adaptada para telefone do CRS-R serão usadas para acompanhamento de longo prazo.

As análises estatísticas centrar-se-ão na detecção de alterações induzidas pelo tratamento com apomorfina a nível individual (comparando dados antes e depois do tratamento) e a nível de grupo (comparando respondedores com não respondedores). A resposta ao tratamento será medida em quatro níveis diferentes: 1. resposta comportamental (CRS-R, NCS-R, DRS, WHIM, GOS-E, telefone CRS-R), 2. metabolismo cerebral (PET), 3. conectividade de rede (fMRI em repouso, EEG clínico e EEG de alta densidade) e 4. Alterações do ritmo circadiano (actimetria, temperatura corporal, EEG 24h).

Discussão:

A apomorfina é uma estratégia promissora e segura para o tratamento de DoC, mas a eficácia, o perfil da população responsiva e o mecanismo subjacente ainda precisam ser determinados. Este ensaio fornecerá dados inéditos que permitirão investigar a resposta à apomorfina usando métodos multimodais e lançar uma nova luz sobre as redes cerebrais visadas por esta droga em termos de resposta comportamental, conectividade funcional e metabolismo.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

48

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • Bélgica
      • Liege, Bélgica, 4000
        • Ativo, não recrutando
        • University of Liege
      • Liège, Bélgica, 4000
        • Recrutamento
        • Hôpital Valdor - ISoSL
        • Contato:
        • Contato:
          • Céline Aussems, MD
      • Ottignies-Louvain-la-Neuve, Bélgica, 1340
        • Recrutamento
        • Centre Hospitalier Neurologique William Lennox
        • Contato:
        • Contato:
          • Nicolas Lejeune, M.D., Ph.D.
  • Espanha
      • Valencia, Espanha, 46035
        • Ainda não está recrutando
        • VITHAS
        • Contato:
        • Contato:
        • Contato:
          • Enrique Noé, M.D., Ph.D.

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 80 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • 18-80 anos.
  • Clinicamente estável, não dependente de ventiladores médicos para respiração.
  • Diagnosticado como em uma síndrome de vigília não responsiva ou estado minimamente consciente de acordo com os critérios internacionais e com base em pelo menos 2 SRC-R consistentes nos últimos 14 dias (um CRS-R nos últimos 7 dias).
  • Mais de 4 semanas após o insulto.
  • Sem deficiências neurológicas graves além das relacionadas à lesão cerebral adquirida.
  • Nenhum medicamento neurológico além de antiepilépticos ou antiespasmódicos nas últimas duas semanas.
  • Nenhum uso de medicamentos dopaminérgicos além da apomorfina nas últimas duas semanas.
  • Consentimento informado do representante legal do paciente (se o paciente se recuperar, seu consentimento também será obtido).

Critério de exclusão:

  • Uso de agonistas ou antagonistas da dopamina (p. amantadina, bromocriptina, l-dopa, pramipexol, ropinirol, anfetamina, bupropiona, metilfenidato/risperidona, haloperidol, clorpromazina, flupentixol, clozapina, olanzapina, quetiapina) nas últimas 4 semanas ou 4 meias-vidas do medicamento.
  • Uso de medicamentos com prolongamento significativo conhecido do intervalo QT (p. antiarrítmicos de classe 1, sotalol, macrólidos, quinolonas, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos. metadona, cloroquina, quinino)
  • Um intervalo QT corrigido acima de 480 ms (calculado usando a fórmula de Bazett em um ECG padrão de 12 derivações registrado nos últimos 14 dias) ou outros fatores de risco para arritmia (insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência hepática grave ou distúrbio eletrolítico significativo).
  • Uma história de comprometimento funcional neurológico prévio.
  • Contra-indicação para ressonância magnética, EEG ou PET (por exemplo, dispositivos eletrônicos implantados, epilepsia ativa, drenagem ventricular externa).
  • Uso de nitratos ou outros vasodilatadores, agentes que atuam no sistema nervoso central, como barbitúricos, morfina e drogas relacionadas (critério de exclusão relativa)

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Triplo

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Apomorfina

Infusão subcutânea de cloridrato de apomorfina 12 horas por dia durante 30 dias: fase de titulação de 0 a 4 mg/h (5 dias), fase de manutenção a 4 mg/h, fase de titulação-manutenção com possível aumento até 6 mg/h dependendo da tolerância (18 dias).

Domperidona 20 mg três vezes por dia (ou via tubo gástrico) será iniciada para reduzir os efeitos colaterais comuns 2 dias antes do início da apomorfina e mantida pelo menos 7 dias antes de uma redução gradual opcional na ausência de efeitos colaterais.
Medicamento: Cloridrato de Apomorfina 5mg/ml
Produto administrado por meio de bomba de infusão subcutânea contínua externa.
Comparador de Placebo: Solução salina isotônica
Infusão de cloreto de sódio após o procedimento de administração descrito para apomorfina
Outro: Cloreto de sódio 9mg/ml
Produto administrado por meio de bomba de infusão subcutânea contínua externa.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração da Escala de Recuperação de Coma da Linha de Base - Revisada (CRS-R)
Prazo: até 90 dias (5 CRS-R basal, 5 tratamento CRS-R, 5 acompanhamento CRS-R)
O CRS-R é uma escala neurocomportamental validada e padronizada projetada para avaliar pacientes com distúrbios de consciência. Está dividida em 6 subescalas: Função Auditiva (0-4 pontos), Função Visual (0-5 pontos), Função Motora (0-6 pontos), Função Oromotora/Verbal (0-3 pontos), Comunicação (0-2 pontos pontos), Excitação (0-3 pontos). As subpontuações são somadas para calcular uma pontuação total que varia de 0 a 23 pontos. Pontuações mais altas indicam melhores funções. Mais importante, fornece o diagnóstico do paciente (coma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) com base na presença de itens específicos em diferentes subescalas (independentemente da pontuação total). As análises procurarão mudanças de diagnóstico, mudanças de pontuação total e mudanças de cada subescore antes, durante e após o tratamento com apomorfina.
até 90 dias (5 CRS-R basal, 5 tratamento CRS-R, 5 acompanhamento CRS-R)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Mudança da Escala de Coma de Nocicepção da Linha de Base - Revisada (NCS-R)
Prazo: até 90 dias (5 NCS-R linha de base, 5 tratamento NCS-R, 5 acompanhamento NCS-R)
O NCS-R é uma escala padronizada validada projetada para avaliar a percepção da dor em pacientes com distúrbios de consciência incapazes de se comunicar funcionalmente. Está dividida em 3 subescalas: Resposta Motora (0-3 pontos), Resposta Verbal (0-3 pontos) e Expressão Facial (0-3 pontos). As subpontuações são somadas para calcular uma pontuação total que varia de 0 a 9 pontos. Pontuações mais altas indicam uma maior percepção da dor. As análises procurarão alterações na pontuação total e alterações em cada subpontuação antes, durante e após o tratamento.
até 90 dias (5 NCS-R linha de base, 5 tratamento NCS-R, 5 acompanhamento NCS-R)
Mudança da Escala de Classificação de Incapacidade de Linha de Base (DRS)
Prazo: até 90 dias (5 DRS de linha de base, 5 DRS de tratamento, 5 DRS de acompanhamento)
A DRS é uma escala validada projetada para avaliar a incapacidade, incluindo o comprometimento e a desvantagem dos pacientes. É dividido em 8 subescalas: abertura dos olhos (0-3 pontos), habilidade de comunicação (0-4 pontos), resposta motora (0-5 pontos), alimentação (0-3 pontos), uso do banheiro (0-3 pontos) , aliciamento (0-3 pontos), nível de funcionamento (0-5 pontos) e empregabilidade (0-3 pontos). As subpontuações são somadas para calcular uma pontuação total que varia de 0 a 29 pontos. Pontuações mais altas indicam uma deficiência maior. As análises procurarão mudanças na pontuação total antes, durante e após o tratamento.
até 90 dias (5 DRS de linha de base, 5 DRS de tratamento, 5 DRS de acompanhamento)
Mudança da Matriz de Lesão na Cabeça de Wessex da linha de base (WHIM)
Prazo: até 90 dias (linha de base 5 WHIM, tratamento 5 WHIM, acompanhamento 5 WHIM)
O WHIM é uma matriz validada projetada para avaliar a recuperação em pacientes com distúrbios de consciência. É composto por 62 itens sequenciais que abrangem capacidade de comunicação, habilidades cognitivas e interação social. O número total de itens alcançados e o item alcançado mais alto são registrados. As análises procurarão mudanças no número total e nos itens mais altos alcançados antes, durante e após o tratamento.
até 90 dias (linha de base 5 WHIM, tratamento 5 WHIM, acompanhamento 5 WHIM)
Alteração do ritmo circadiano basal
Prazo: até 90 dias (gravação constante desde a inscrição)
O actígrafo de pulso registrou dados sobre os movimentos dos membros para calcular a ritmicidade circadiana (medida em minutos) correspondente ao período dos ritmos temporais biológicos com oscilações em torno de 24 horas.
até 90 dias (gravação constante desde a inscrição)
Ressonância Magnética Funcional (fMRI)
Prazo: até 90 dias (fMRI antes do início do tratamento e após o término do tratamento)
Conectividade funcional de ressonância magnética usando uma abordagem de voxel-semente, entre regiões de interesse (aqui: estriado, globo pálido interno, tálamo e córtex pré-frontal) e o curso de tempo de todos os outros voxels cerebrais.
até 90 dias (fMRI antes do início do tratamento e após o término do tratamento)
Tomografia por emissão de pósitrons (PET)
Prazo: até 90 dias (PET antes do início do tratamento e após o término do tratamento)
Quantificação do sinal de PET usando valores de captação padronizados de fluorodesoxiglicose.
até 90 dias (PET antes do início do tratamento e após o término do tratamento)
Eletroencefalografia convencional (cEEG)
Prazo: até 90 dias (4 cEEG basal, 5 tratamento com cEEG, 5 cEEG de acompanhamento)
Potência espectral EEG dentro de bandas fixas ou conectividade dinâmica usando conectividade espectral mediana e métricas de topologia teórica de gráficos (coeficiente de agrupamento, comprimento do caminho, modularidade e coeficiente de participação).
até 90 dias (4 cEEG basal, 5 tratamento com cEEG, 5 cEEG de acompanhamento)
Eletroencefalografia de 24 horas (EEG de 24 horas)
Prazo: até 90 dias (24 h EEG antes do início do tratamento e após o término do tratamento)
Gravações de EEG de 24 horas para calcular o número de ciclos de sono durante o dia e a noite, bem como a duração gasta em cada fase do sono.
até 90 dias (24 h EEG antes do início do tratamento e após o término do tratamento)
Eletroencefalografia de alta densidade (HD-EEG)
Prazo: até 90 dias (HD-EEG antes do início do tratamento e após o término do tratamento)
Classificador multivariado que fornece a probabilidade de ter sinais de consciência com base em uma abordagem de aprendizado de máquina usando 120 marcadores de EEG.
até 90 dias (HD-EEG antes do início do tratamento e após o término do tratamento)
Escala de Resultados de Glasgow - Estendida (GOS-E)
Prazo: de 6 meses pós-tratamento até 24 meses pós-tratamento (GOS-E aos 6 meses, 12 meses e 24 meses)

O GOS-E é uma escala validada padronizada projetada para avaliar o resultado funcional de pacientes com distúrbios de consciência. É uma pontuação única que varia de 1 (morto) a 8 (boa recuperação superior). Pontuações mais altas indicam uma maior recuperação funcional. Será realizado remotamente por contato telefônico com o paciente ou seus familiares.

As análises observarão diferenças na pontuação GOS-E entre respondedores e não respondedores ao tratamento com apomorfina, bem como diferenças de tempo em pacientes individuais.
de 6 meses pós-tratamento até 24 meses pós-tratamento (GOS-E aos 6 meses, 12 meses e 24 meses)
CRS-R adaptado para telefone
Prazo: de 6 meses pós-tratamento até 24 meses pós-tratamento (CRS-R adaptado por telefone aos 6 meses, 12 meses e 24 meses)

O CRS-R adaptado para telefone é uma escala projetada para avaliar remotamente pacientes com distúrbios de consciência. Ao contrário do CRS-R, não contém subnúcleos ou pontuação total, mas fornece o diagnóstico clínico do paciente (coma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) usando os mesmos itens de diagnóstico do CRS-R.

As análises observarão as diferenças no diagnóstico de CRS-R adaptado ao telefone entre respondedores e não respondedores ao tratamento com apomorfina, bem como diferenças de tempo em pacientes individuais.
de 6 meses pós-tratamento até 24 meses pós-tratamento (CRS-R adaptado por telefone aos 6 meses, 12 meses e 24 meses)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of Liege

Colaboradores

Centre Hospitalier Neurologique William Lennox (Belgium)
Hôpital Valdor - ISoSL (Belgium)
VITHAS hospitales (Spain)

Investigadores

  • Investigador principal: Olivia Gosseries, Ph.D., University of Liege
  • Diretor de estudo: Steven Laureys, M.D., Ph.D., University Hospital of Liege

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

18 de junho de 2021

Conclusão Primária (Estimado)

31 de dezembro de 2026

Conclusão do estudo (Estimado)

31 de dezembro de 2026

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

20 de dezembro de 2021

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

16 de janeiro de 2022

Primeira postagem (Real)

28 de janeiro de 2022

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

15 de abril de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

10 de abril de 2025

Última verificação

1 de abril de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 2017/81b

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

INDECISO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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