Eficacia del litio contra la neutropenia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer de mama

Introducción:

La quimioterapia citotóxica previsiblemente suprime el sistema hematopoyético, alterando los mecanismos de protección del huésped. La neutropenia es la toxicidad hematológica más grave de la quimioterapia contra el cáncer y, a menudo, limita las dosis de quimioterapia que se pueden tolerar. El grado y la duración de la neutropenia determinan el riesgo de infección. Los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer es la escala más utilizada para clasificar la gravedad de las citopenias asociadas con la quimioterapia del cáncer; delinea la neutropenia en 4 grados. La quimioterapia predispone a los pacientes con cáncer a las infecciones al suprimir la producción de neutrófilos y por los efectos citotóxicos en las células que recubren el tracto alimentario. Los neutrófilos son la primera línea de defensa contra la infección como el primer componente celular de la respuesta inflamatoria y un componente clave de la inmunidad innata. La neutropenia amortigua la respuesta inflamatoria a las infecciones incipientes, lo que permite la multiplicación y la invasión bacteriana. Debido a que la neutropenia reduce los signos y síntomas de infección, los pacientes con neutropenia a menudo pueden presentar fiebre como único signo de infección. En este contexto, los pacientes con fiebre y neutropenia, o neutropenia febril (FN), deben recibir tratamiento intensivo, por lo general con antibióticos intravenosos y hospitalización, debido al riesgo de muerte por infección que se propaga rápidamente. La disponibilidad de factores de crecimiento hematopoyético y las mejoras en la terapia con antibióticos han cambiado en gran medida la forma en que los médicos abordan el manejo de la neutropenia, aunque esta complicación sigue siendo una preocupación central en la administración de quimioterapia contra el cáncer.

El carbonato de litio sigue siendo el agente disponible más útil para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad bipolar. La potenciación con litio de los antidepresivos es útil en el tratamiento de la depresión unipolar resistente. Su utilidad en otros trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, el alcoholismo o la conducta agresiva sólo está documentada cuando existe un componente afectivo significativo. Se han asociado cambios hematológicos con litio Se han producido aumentos inexplicables en los recuentos de glóbulos blancos (WBC) en pacientes psiquiátricos tratados con litio. Esta leucocitosis ocurre dentro de la primera semana de tratamiento y es reversible. No está relacionado con la edad, el sexo o el diagnóstico. Aunque se requieren niveles séricos superiores a 0,5 miliequivalentes/L para el efecto, no hay una respuesta proporcional a la dosis. En 1998, Ballin et al examinaron prospectivamente a ocho pacientes adultos con trastorno bipolar para averiguar si el carbonato de litio aumentaba su grupo de sangre periférica de células madre hematopoyéticas (HSC) de diferenciación 34 (CD34). La administración de sales de litio a sujetos hematológicamente normales se asocia con una mayor producción de neutrófilos en la médula ósea y una mayor liberación del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) in vitro, seguido de neutrofilia en sangre periférica. La capacidad de unión de vitamina B12 insaturada, una evaluación indirecta de la reserva de granulocitos de todo el cuerpo está elevada en pacientes que toman litio para la psicosis maníaco-depresiva. En el hombre, el carbonato de litio oral eleva los niveles urinarios de G-CSF y aumenta la producción de G-CSF por parte de las células mononucleadas de sangre periférica. Además, cuando Levitt y Quesenberry estudiaron los efectos de agregar litio a un sistema de cultivo líquido de médula ósea murina, el litio aumentó sustancialmente la cantidad de células progenitoras comprometidas con granulocitos y células madre pluripotenciales. Por lo tanto, el litio parece tener al menos dos acciones distintas en la hematopoyesis: mejora la producción de G-CSF y estimula directamente la proliferación de células madre pluripotenciales. En 1978, Stein et al. Primero mostró formalmente que la granulocitosis inducida por litio no era simplemente una redistribución de granulocitos que están marginados o en las reservas de la médula, lo que respalda la hipótesis de una mayor producción de granulocitos. El litio también afecta a las citoquinas que participan en la movilización de neutrófilos desde la médula ósea a la sangre a través de la inhibición de la función de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), lo que aumenta indirectamente el atractivo gradiente CXCL12 hacia un nicho trófico de la médula hipóxica, donde las HSC pueden prosperar. Esto se refleja en un aumento de la función del nicho trófico de la médula: neutrofilia periférica, aumento de plaquetas y aumento de los recuentos de CD34+.

Además, el litio tiene actividad anticancerígena y propiedades neuroprotectoras. Una pieza de evidencia experimental del potencial del litio como terapia contra el cáncer es que se observó que la inhibición de GSK3 inhibe la proliferación de células de cáncer de próstata. Con respecto al cáncer colorrectal, se ha descubierto que el litio inhibe la proliferación de una línea celular de cáncer colorrectal. Se demostró que la sobreexpresión del homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) y la administración de litio inhiben de manera cooperativa la proliferación de células de cáncer colorrectal. Debido a que la terapia con litio es sistémica en lugar de tópica o local, se deduce que el litio podría inhibir la metástasis. La evidencia de que este es el caso del cáncer de colon proviene de la observación de la inhibición de los factores inductores de metástasis por el litio y de la observación de la metástasis reducida en animales modelo que recibieron terapia con litio. La autofagia es un proceso celular clave en la inhibición del cáncer. Se ha demostrado que el litio induce la autofagia, debido a su inhibición de la inositol monofosfatasa.

Para estos problemas que se mencionaron anteriormente sobre la neutropenia y la capacidad del litio para reducir la incidencia de neutropenia en pacientes que reciben quimioterapia sin necesidad de factores estimulantes de colonias de granulocitos recombinantes de alto costo que el paciente egipcio no puede pagar o usar el antibiótico como un agente profiláctico que resultará en resistencia. queremos usar litio para atenuar la quimioterapia inducida por neutropenia. También debido a la actividad anticancerígena y las propiedades neuroprotectoras del litio que se mencionaron anteriormente, suponemos que el litio no entrará en conflicto con el tratamiento de quimioterapia, sino que ayudará a obtener el máximo beneficio de la quimioterapia y minimizar los efectos secundarios.

Hipótesis:

Debido al efecto del litio sobre los glóbulos blancos y su capacidad para producir leucocitosis, se plantea la hipótesis de que el litio es capaz de revertir la neutropenia inducida por la quimioterapia, ya sea mediante la inducción del factor estimulante de colonias endógeno (CSF) o mediante la alteración del equilibrio entre las citoquinas que involucrados en la movilización de neutrófilos desde la médula ósea a la sangre (CXCl12 y CXCl1).

Apuntar:

Investigar la eficacia del carbonato de litio para atenuar la neutropenia inducida por la quimioterapia, el efecto del litio sobre el factor estimulante de colonias de granulocitos y las citoquinas involucradas en la movilización de neutrófilos desde la médula ósea a la sangre en pacientes con cáncer de mama.

Pacientes y metodología:

Este es un estudio prospectivo aleatorizado que incluye (50 pacientes) se realizará en colaboración entre el Departamento de Farmacia Clínica, Facultad de Farmacia, Universidad Al-Azhar, El Cairo y el Departamento de Oncología Clínica y Medicina Nuclear, Facultad de Medicina, Universidad de Tanta durante junio/2020 para junio/2021 en pacientes con cáncer de mama que recibieron quimioterapia que indujo neutropenia.