Wirksamkeit von Lithium gegen durch Chemotherapie induzierte Neutropenie bei Brustkrebspatientinnen

Einführung:

Eine zytotoxische Chemotherapie unterdrückt vorhersehbar das hämatopoetische System und beeinträchtigt die Schutzmechanismen des Wirts. Neutropenie ist die schwerwiegendste hämatologische Toxizität einer Krebs-Chemotherapie und schränkt häufig die tolerierbaren Dosen der Chemotherapie ein. Grad und Dauer der Neutropenie bestimmen das Infektionsrisiko. Die Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute sind die am häufigsten verwendete Skala zur Einstufung des Schweregrades von Zytopenien im Zusammenhang mit einer Krebs-Chemotherapie; es grenzt Neutropenie in 4 Grade ein. Chemotherapie prädisponiert Patienten mit Krebs für Infektionen sowohl durch Unterdrückung der Produktion von Neutrophilen als auch durch zytotoxische Wirkungen auf die Zellen, die den Verdauungstrakt auskleiden. Neutrophile sind die erste Verteidigungslinie gegen Infektionen, da sie die erste zelluläre Komponente der Entzündungsreaktion und eine Schlüsselkomponente der angeborenen Immunität sind. Neutropenie dämpft die Entzündungsreaktion auf entstehende Infektionen und ermöglicht die Vermehrung und Invasion von Bakterien. Da Neutropenie die Anzeichen und Symptome einer Infektion verringert, können Patienten mit Neutropenie häufig Fieber als einziges Anzeichen einer Infektion aufweisen. In diesem Umfeld müssen Patienten mit Fieber und Neutropenie oder febriler Neutropenie (FN) wegen des Todesrisikos durch sich schnell ausbreitende Infektion aggressiv behandelt werden, typischerweise mit intravenösen Antibiotika und Krankenhauseinweisung. Die Verfügbarkeit von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Verbesserungen in der Antibiotikatherapie haben die Herangehensweise von Klinikern an die Behandlung von Neutropenie stark verändert, doch bleibt diese Komplikation ein zentrales Anliegen bei der Bereitstellung von Krebs-Chemotherapien.

Lithiumcarbonat ist nach wie vor das nützlichste verfügbare Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von bipolaren Erkrankungen. Die Lithium-Augmentation von Antidepressiva ist nützlich bei der Behandlung von resistenter unipolarer Depression. Seine Nützlichkeit bei anderen psychiatrischen Störungen wie Schizophrenie, Alkoholismus oder aggressivem Verhalten ist nur dokumentiert, wenn eine signifikante affektive Komponente vorhanden ist. Hämatologische Veränderungen wurden mit Lithium in Verbindung gebracht. Bei psychiatrischen Patienten, die mit Lithium behandelt wurden, traten ungeklärte Erhöhungen der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) auf. Diese Leukozytose tritt innerhalb von 1 Woche nach der Behandlung auf und ist reversibel. Es ist unabhängig von Alter, Geschlecht oder Diagnose. Obwohl für die Wirkung Serumspiegel über 0,5 Milliäquivalent/l erforderlich sind, gibt es keine proportionale Reaktion auf die Dosis. 1998 untersuchten Ballin et al. prospektiv acht erwachsene Patienten mit bipolarer Störung, um herauszufinden, ob Lithiumcarbonat ihre peripheren Blutcluster der Differenzierung 34 (CD34) hämatopoetische Stammzellen (HSC) erhöhte. Die Verabreichung von Lithiumsalzen an hämatologisch gesunde Probanden ist mit einer erhöhten Produktion von Neutrophilen im Knochenmark und einer verstärkten Freisetzung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) in vitro verbunden, gefolgt von Neutrophilie im peripheren Blut B. der Gesamtkörper-Granulozytenpool, ist bei Patienten, die Lithium wegen manisch-depressiver Psychose einnehmen, erhöht. Beim Menschen erhöht orales Lithiumcarbonat die G-CSF-Spiegel im Urin und erhöht die Produktion von G-CSF durch periphere mononukleäre Blutzellen. Als Levitt und Quesenberry die Auswirkungen der Zugabe von Lithium zu einem murinen Knochenmark-Flüssigkultursystem untersuchten, erhöhte Lithium außerdem die Anzahl der Granulozyten-gebundenen Vorläuferzellen und pluripotenten Stammzellen erheblich. Lithium scheint daher mindestens zwei unterschiedliche Wirkungen in der Hämatopoese zu haben: Es verstärkt die Produktion von G-CSF und es stimuliert direkt die Proliferation pluripotenter Stammzellen. 1978 haben Stein et al. zeigten erstmals formal, dass die Lithium-induzierte Granulozytose nicht nur eine Umverteilung von Granulozyten war, die marginalisiert sind oder sich in den Markreserven befinden, was die Hypothese einer erhöhten Granulozytenproduktion stützt. Lithium beeinflusst auch Zytokine, die an der Mobilisierung von Neutrophilen aus dem Knochenmark ins Blut durch Hemmung der Glykogensynthasekinase 3 (GSK-3)-Funktion beteiligt sind, wodurch indirekt der attraktive CXCL12-Gradient in Richtung einer hypoxischen trophischen Nische im Knochenmark erhöht wird, in der HSCs gedeihen können. Dies spiegelt sich in einer erhöhten trophischen Nischenfunktion des Knochenmarks wider: periphere Neutrophilie, erhöhte Blutplättchen und erhöhte CD34+-Zahlen.

Darüber hinaus hat Lithium eine Antikrebsaktivität und neuroprotektive Eigenschaften. Ein experimenteller Beweis für das Potenzial von Lithium als Krebstherapie ist, dass beobachtet wurde, dass die Hemmung von GSK3 die Proliferation von Prostatakrebszellen hemmt. In Bezug auf Darmkrebs wurde festgestellt, dass Lithium die Proliferation einer Darmkrebs-Zelllinie hemmt. Es wurde gezeigt, dass die Überexpression von Phosphatase und Tensin-Homologen (PTEN) und die Verabreichung von Lithium die Proliferation von Darmkrebszellen kooperativ hemmen. Da die Lithiumtherapie eher systemisch als topisch oder lokal ist, folgt daraus, dass Lithium die Metastasierung hemmen könnte. Der Nachweis, dass dies bei Dickdarmkrebs der Fall ist, stammt aus der Beobachtung der Hemmung von Metastasen-induzierenden Faktoren durch Lithium und aus der Beobachtung einer verringerten Metastasierung bei Modelltieren, denen eine Lithiumtherapie verabreicht wurde. Autophagie ist ein zellulärer Schlüsselprozess bei der Krebshemmung. Es wurde gezeigt, dass Lithium aufgrund seiner Hemmung der Inositolmonophosphatase Autophagie induziert.

Für diese Probleme, die oben in Bezug auf Neutropenie und Lithium erwähnt wurden, kann die Fähigkeit, das Auftreten von Neutropenie bei Patienten zu reduzieren, die eine Chemotherapie erhalten, ohne dass hochpreisige rekombinante Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren erforderlich sind, die sich ägyptische Patienten nicht leisten können, oder das Antibiotikum als prophylaktisches Mittel verwendet wird Widerstand. Wir wollen Lithium verwenden, um eine durch Neutropenie induzierte Chemotherapie abzuschwächen. Auch aufgrund der oben erwähnten Anti-Krebs-Aktivität und neuroprotektiven Eigenschaften von Lithium stellen wir die Hypothese auf, dass Lithium nicht im Widerspruch zu einer Chemotherapie steht, sondern dazu beiträgt, den größtmöglichen Nutzen aus der Chemotherapie zu ziehen und die Nebenwirkungen zu minimieren.

Hypothese:

Aufgrund der Wirkung von Lithium auf Leukozyten und seiner Fähigkeit, Leukozytose zu erzeugen, wird die Hypothese aufgestellt, dass Lithium in der Lage ist, die durch Chemotherapie induzierte Neutropenie umzukehren, möglicherweise durch Induktion des endogenen Kolonie-stimulierenden Faktors (CSF) oder durch Veränderung des Gleichgewichts zwischen Zytokinen an der Mobilisierung von Neutrophilen aus dem Knochenmark ins Blut beteiligt (CXCl12 und CXCl1).

Ziel:

Es sollten die Wirksamkeit von Lithiumcarbonat bei der Abschwächung einer Chemotherapie-induzierten Neutropenie, die Wirkung von Lithium auf den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor und Zytokine untersucht werden, die an der Mobilisierung von Neutrophilen aus dem Knochenmark ins Blut bei Brustkrebspatientinnen beteiligt sind

Patienten und Methodik:

Dies ist eine prospektive randomisierte Studie (50 Patienten), die in Zusammenarbeit zwischen der Abteilung für klinische Pharmazie der Fakultät für Pharmazie der Al-Azhar-Universität in Kairo und der Abteilung für klinische Onkologie und Nuklearmedizin der medizinischen Fakultät der Tanta-Universität im Juni 2020 durchgeführt wird Juni/2021 bei Brustkrebspatientinnen, die eine Chemotherapie erhielten, die eine Neutropenie induzierte.