Efficacia del litio contro la neutropenia indotta dalla chemioterapia nei pazienti con carcinoma mammario

Introduzione:

La chemioterapia citotossica prevedibilmente sopprime il sistema ematopoietico, compromettendo i meccanismi protettivi dell'ospite. La neutropenia è la più grave tossicità ematologica della chemioterapia oncologica, spesso limitando le dosi di chemioterapia che possono essere tollerate. Il grado e la durata della neutropenia determinano il rischio di infezione. Il Common Toxicity Criteria del National Cancer Institute è la scala più comunemente utilizzata per classificare la gravità delle citopenie associate alla chemioterapia antitumorale; delinea la neutropenia in 4 gradi. La chemioterapia predispone i pazienti con cancro alle infezioni sia sopprimendo la produzione di neutrofili che mediante effetti citotossici sulle cellule che rivestono il tratto alimentare. I neutrofili sono la prima linea di difesa contro le infezioni in quanto primo componente cellulare della risposta infiammatoria e componente chiave dell'immunità innata. La neutropenia attenua la risposta infiammatoria alle infezioni nascenti, consentendo la moltiplicazione e l'invasione batterica. Poiché la neutropenia riduce i segni e i sintomi dell'infezione, i pazienti con neutropenia spesso possono presentare la febbre come unico segno di infezione. In questo contesto, i pazienti con febbre e neutropenia, o neutropenia febbrile (FN), devono essere trattati in modo aggressivo, tipicamente con antibiotici per via endovenosa e ricovero in ospedale, a causa del rischio di morte a causa della rapida diffusione dell'infezione. La disponibilità di fattori di crescita ematopoietici e i miglioramenti nella terapia antibiotica hanno cambiato notevolmente il modo in cui i medici affrontano la gestione della neutropenia, tuttavia questa complicanza rimane una preoccupazione centrale nella somministrazione della chemioterapia del cancro.

Il carbonato di litio continua ad essere l'agente più utile disponibile per la profilassi e il trattamento della malattia bipolare. L'aumento del litio degli antidepressivi è utile nel trattamento della depressione unipolare resistente. La sua utilità in altri disturbi psichiatrici come la schizofrenia, l'alcolismo o il comportamento aggressivo è documentata solo quando esiste una componente affettiva significativa. Cambiamenti ematologici sono stati associati al litio In pazienti psichiatrici trattati con litio si sono verificati aumenti inspiegabili della conta dei globuli bianchi (WBC). Questa leucocitosi si verifica entro 1 settimana dal trattamento ed è reversibile. Non è correlato all'età, al sesso o alla diagnosi. Sebbene per l'effetto siano necessari livelli sierici superiori a 0,5 milliequivalenti/L, non esiste una risposta proporzionale alla dose. Nel 1998, Ballin et al. hanno esaminato in modo prospettico otto pazienti adulti con disturbo bipolare per scoprire se il carbonato di litio aumentasse il gruppo sanguigno periferico delle cellule staminali ematopoietiche (HSC) di differenziazione 34 (CD34). La somministrazione di sali di litio a soggetti ematologicamente normali è associata ad un'aumentata produzione di neutrofili midollari e ad un potenziato rilascio di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) in vitro, seguiti da neutrofilia del sangue periferico. La capacità di legame della vitamina B12 insatura, una valutazione indiretta di il pool totale di granulociti corporei è elevato nei pazienti che assumono litio per la psicosi maniaco-depressiva. Nell'uomo, il carbonato di litio orale aumenta i livelli urinari di G-CSF e aumenta la produzione di G-CSF da parte delle cellule mononucleate del sangue periferico. Inoltre, quando Levitt e Quesenberry hanno studiato gli effetti dell'aggiunta di litio a un sistema di coltura liquida del midollo osseo murino, il litio ha sostanzialmente aumentato il numero di cellule progenitrici impegnate dai granulociti e di cellule staminali pluripotenti. Il litio sembra quindi avere almeno due azioni distinte nell'ematopoiesi: aumenta la produzione di G-CSF e stimola direttamente la proliferazione di cellule staminali pluripotenti. Nel 1978 Stein e coll. ha mostrato per la prima volta formalmente che la granulocitosi indotta dal litio non era semplicemente una ridistribuzione dei granulociti che sono marginati o che si trovano nelle riserve midollari, supportando l'ipotesi di un aumento della produzione di granulociti. Il litio influisce anche sulle citochine coinvolte nella mobilizzazione dei neutrofili dal midollo osseo al sangue attraverso l'inibizione della funzione della glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK-3), aumentando così indirettamente l'attraente gradiente CXCL12 verso una nicchia trofica del midollo ipossico, dove le HSC possono prosperare. Ciò si riflette in un aumento della funzione di nicchia trofica del midollo: neutrofilia periferica, aumento delle piastrine e aumento della conta dei CD34+.

Inoltre, il litio ha attività antitumorale e proprietà neuroprotettive. Una prova sperimentale del potenziale del litio come terapia del cancro è che l'inibizione di GSK3 è stata osservata per inibire la proliferazione delle cellule del cancro alla prostata. Per quanto riguarda il cancro colorettale, è stato scoperto che il litio inibisce la proliferazione di una linea cellulare di cancro colorettale. È stato dimostrato che la sovraespressione dell'omologo della fosfatasi e della tensina (PTEN) e la somministrazione di litio inibiscono in modo cooperativo la proliferazione delle cellule tumorali del colon-retto. Poiché la terapia al litio è sistemica piuttosto che topica o locale, ne consegue che il litio potrebbe inibire le metastasi. La prova che questo è il caso del cancro del colon deriva dall'osservazione dell'inibizione dei fattori che inducono metastasi da parte del litio e dall'osservazione della riduzione delle metastasi negli animali modello sottoposti a terapia con litio. L'autofagia è un processo cellulare chiave nell'inibizione del cancro. È stato dimostrato che il litio induce l'autofagia, a causa della sua inibizione dell'inositolo monofosfatasi.

Per questi problemi sopra menzionati sulla neutropenia e sulla capacità del litio di ridurre l'incidenza di neutropenia nei pazienti che assumono chemioterapia senza la necessità di fattori stimolanti le colonie di granulociti ricombinanti che costano molto che il paziente egiziano non può permettersi o utilizzando l'antibiotico come agente profilattico che si tradurrà in resistenza. vogliamo usare il litio per attenuare la chemioterapia indotta dalla neutropenia. Anche a causa dell'attività antitumorale e delle proprietà neuroprotettive del litio sopra menzionate, ipotizziamo che il litio non sia in conflitto con il trattamento chemioterapico, ma aiuterà a ottenere il massimo beneficio dalla chemioterapia e ridurre al minimo gli effetti collaterali.

Ipotesi:

A causa dell'effetto del litio sui globuli bianchi e della sua capacità di produrre leucocitosi, si ipotizza che il litio sia in grado di invertire la neutropenia indotta dalla chemioterapia, potrebbe avvenire attraverso l'induzione del fattore stimolante le colonie endogeno (CSF) o attraverso l'alterazione dell'equilibrio tra le citochine che coinvolti nella mobilizzazione dei neutrofili dal midollo osseo al sangue (CXCl12 e CXCl1).

Scopo:

Studiare l'efficacia del carbonato di litio nell'attenuare la neutropenia indotta dalla chemioterapia, l'effetto del litio sul fattore stimolante le colonie di granulociti e le citochine coinvolte nella mobilizzazione dei neutrofili dal midollo osseo al sangue in pazienti con carcinoma mammario

Pazienti e metodologia:

Questo è uno studio prospettico randomizzato che include (50 pazienti) sarà condotto in collaborazione tra il Dipartimento di Farmacia Clinica, Facoltà di Farmacia, Università Al-Azhar, Il Cairo e il Dipartimento di Oncologia Clinica e Medicina Nucleare, Facoltà di Medicina, Università di Tanta da giugno/2020 a giugno/2021 nelle pazienti con carcinoma mammario hanno ricevuto chemioterapia che ha indotto neutropenia.