Effekten av litium mot kemoterapiinducerad neutropeni hos bröstcancerpatienter

Introduktion:

Cytotoxisk kemoterapi undertrycker förutsägbart det hematopoetiska systemet, vilket försämrar värdens skyddsmekanismer. Neutropeni är den allvarligaste hematologiska toxiciteten av cancerkemoterapi, vilket ofta begränsar de doser av kemoterapi som kan tolereras. Graden och varaktigheten av neutropenin avgör risken för infektion. De gemensamma toxicitetskriterierna för National Cancer Institute är den vanligaste skalan för att gradera svårighetsgraden av cytopenierna i samband med cancerkemoterapi; det avgränsar neutropeni i 4 grader. Kemoterapi predisponerar patienter med cancer för infektioner både genom att undertrycka produktionen av neutrofiler och genom cytotoxiska effekter på cellerna som kantar matsmältningskanalen. Neutrofiler är den första försvarslinjen mot infektion som den första cellulära komponenten i det inflammatoriska svaret och en nyckelkomponent i medfödd immunitet. Neutropeni dämpar det inflammatoriska svaret på begynnande infektioner, vilket möjliggör bakteriell multiplikation och invasion. Eftersom neutropeni minskar tecknen och symtomen på infektion kan patienter med neutropeni ofta uppvisa feber som det enda tecknet på infektion. I denna miljö måste patienter med feber och neutropeni, eller febril neutropeni (FN), behandlas aggressivt, vanligtvis med intravenös antibiotika och sjukhusvistelse, på grund av risken för dödsfall till följd av en snabb spridande infektion. Tillgängligheten av hematopoetiska tillväxtfaktorer och förbättringar av antibiotikabehandling har avsevärt förändrat hur läkare närmar sig hanteringen av neutropeni, men denna komplikation förblir ett centralt bekymmer vid leverans av cancerkemoterapi.

Litiumkarbonat fortsätter att vara det mest användbara medlet som finns tillgängligt för profylax och behandling av bipolär sjukdom. Litiumförstärkning av antidepressiva medel är användbar vid behandling av resistent unipolär depression. Dess användbarhet vid andra psykiatriska störningar som schizofreni, alkoholism eller aggressivt beteende dokumenteras endast när en betydande affektiv komponent finns. Hematologiska förändringar har associerats med litium Oförklarliga ökningar av antalet vita blodkroppar (WBC) har inträffat hos psykiatriska patienter som behandlats med litium. Denna leukocytos inträffar inom 1 vecka efter behandling och är reversibel. Det är inte relaterat till ålder, kön eller diagnos. Även om serumnivåer över 0,5 milliekvivalent/L krävs för effekten, finns det inget proportionellt svar på dosen. 1998 undersökte Ballin et al prospektivt åtta vuxna patienter med bipolär sjukdom för att finna om litiumkarbonat ökade deras perifera blodkluster av differentiering 34 (CD34) hematopoietiska stamceller (HSC). Administrering av litiumsalter till hematologiskt normala försökspersoner är associerad med ökad märgneutrofilproduktion och ökad frisättning av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) in vitro, följt av perifer blodneutrofili. Den omättade vitamin B12-bindningskapaciteten, en indirekt bedömning av granulocytpoolen i hela kroppen är förhöjd hos patienter som tar litium för manodepressiv psykos. Hos människa höjer oralt litiumkarbonat urinnivåerna av G-CSF och ökar produktionen av G-CSF av perifera mononukleära blodceller. Dessutom, när Levitt och Quesenberry studerade effekterna av att tillsätta litium till ett murint benmärgsvätskeodlingssystem, ökade litium avsevärt antalet granulocyt-engagerade progenitorceller och pluripotentiella stamceller. Litium verkar därför ha åtminstone två distinkta effekter vid hematopoiesis: Det ökar produktionen av G-CSF, och det stimulerar direkt proliferationen av pluripotentiella stamceller. År 1978, Stein et al. visade först formellt att litiuminducerad granulocytos inte bara var en omfördelning av granulocyter som är marginerade eller finns i märgreserverna, vilket stöder hypotesen om ökad granulocytproduktion. Litium påverkar också cytokiner som är involverade i mobilisering av neutrofiler från benmärg till blod genom hämning av glykogensyntaskinas 3 (GSK-3) funktion, vilket indirekt ökar den attraktiva CXCL12-gradienten mot en trofisk nisch för hypoxisk märg, där HSC kan frodas. Detta återspeglas av ökad trofisk nischfunktion i märgen: perifer neutrofili, ökade blodplättar och ökat antal CD34+.

Dessutom har litium anticanceraktivitet och neuroprotektiva egenskaper. Ett experimentellt bevis för litiums potential som cancerterapi är att hämning av GSK3 observerades hämma prostatacancercellproliferation. Med avseende på kolorektal cancer har det visat sig att litium hämmar proliferation av en kolorektal cancercellinje. Överuttryck av fosfatas och tensinhomolog (PTEN) och litiumadministrering visades samarbeta hämma proliferation av kolorektala cancerceller. Eftersom litiumterapi är systemisk snarare än topikal eller lokal, följer det att litium kan hämma metastaser. Bevis på att detta är fallet för tjocktarmscancer kommer från observation av hämning av metastasinducerande faktorer av litium och genom observation av minskad metastasering hos modelldjur som fått litiumterapi. Autofagi är en viktig cellulär process i hämningen av cancer. Litium har visat sig inducera autofagi, på grund av dess hämning av inositolmonofosfatas.

För dessa problem som nämnts ovan om neutropeni och litiums förmåga att minska förekomsten av neutropeni hos patienter som tar kemoterapi utan att behöva kostsamma rekombinanta granulocytkolonistimulerande faktorer som egyptisk patient inte har råd med eller att använda antibiotikan som ett profylaktiskt medel som kommer att resultera i motstånd. vi vill använda litium för att dämpa neutropeni-inducerad kemoterapi. Också på grund av den anti-canceraktivitet och neuroprotektiva egenskaperna hos litium som nämnts ovan antar vi att litium inte kommer i konflikt med kemoterapibehandling utan kommer att hjälpa till att få maximal nytta av kemoterapi och minimera biverkningarna.

Hypotes:

På grund av litiums effekt på vita blodkroppar och dess förmåga att producera leukocytos, antas det att litium kan vända den kemoterapiinducerade neutropenin, kan vara genom induktion av endogen kolonistimulerande faktor (CSF) eller genom förändring av balansen mellan cytokiner som involverad i mobilisering av neutrofiler från benmärg till blodet (CXCl12 och CXCl1).

Syfte:

För att undersöka effekten av litiumkarbonat för att dämpa kemoterapiinducerad neutropeni, effekten av litium på granulocytkolonistimulerande faktor och cytokiner involverade i mobilisering av neutrofiler från benmärg till blod hos bröstcancerpatienter

Patienter och metodik:

Detta är en prospektiv randomiserad studie som inkluderar (50 patienter) kommer att göras i samarbete mellan Klinisk Farmaciavdelning, Farmaceutiska fakulteten, Al-Azhar University, Kairo och Klinisk Onkologi och Nuklearmedicinska Institutionen, Medicinska fakulteten, Tanta University under juni/2020 till Juni/2021 hos bröstcancerpatienter fick kemoterapi som inducerade neutropeni.