Эффективность лития против вызванной химиотерапией нейтропении у больных раком молочной железы

Введение:

Цитотоксическая химиотерапия предсказуемо подавляет систему кроветворения, нарушая защитные механизмы хозяина. Нейтропения является наиболее серьезной гематологической токсичностью химиотерапии рака, часто ограничивающей дозы химиотерапии, которые можно переносить. Степень и продолжительность нейтропении определяют риск инфекции. Общие критерии токсичности Национального института рака являются наиболее часто используемой шкалой для оценки тяжести цитопении, связанной с химиотерапией рака; он делит нейтропению на 4 степени. Химиотерапия предрасполагает больных раком к инфекциям как за счет подавления продукции нейтрофилов, так и за счет цитотоксического действия на клетки, выстилающие пищеварительный тракт. Нейтрофилы являются первой линией защиты от инфекции, так как являются первым клеточным компонентом воспалительной реакции и ключевым компонентом врожденного иммунитета. Нейтропения притупляет воспалительную реакцию на зарождающиеся инфекции, что способствует размножению и инвазии бактерий. Поскольку нейтропения уменьшает признаки и симптомы инфекции, у пациентов с нейтропенией часто может быть лихорадка как единственный признак инфекции. В этих условиях пациентов с лихорадкой и нейтропенией или фебрильной нейтропенией (ФН) необходимо лечить агрессивно, обычно с помощью внутривенных антибиотиков и госпитализации, из-за риска смерти от быстро распространяющейся инфекции. Доступность гемопоэтических факторов роста и улучшение антибактериальной терапии сильно изменили подход клиницистов к лечению нейтропении, однако это осложнение остается главной проблемой при проведении химиотерапии рака.

Карбонат лития продолжает оставаться наиболее полезным средством для профилактики и лечения биполярного расстройства. Добавление лития к антидепрессантам полезно при лечении резистентной униполярной депрессии. Его полезность при других психических расстройствах, таких как шизофрения, алкоголизм или агрессивное поведение, задокументирована только при наличии значительного аффективного компонента. Гематологические изменения были связаны с литием. У психически больных, получавших литий, наблюдалось необъяснимое увеличение числа лейкоцитов (WBC). Этот лейкоцитоз возникает в течение 1 недели лечения и является обратимым. Это не связано с возрастом, полом или диагнозом. Хотя для эффекта необходимы уровни в сыворотке выше 0,5 миллиэквивалента/л, нет пропорционального ответа на дозу. В 1998 году Ballin и соавт. проспективно обследовали восемь взрослых пациентов с биполярным расстройством, чтобы выяснить, увеличивает ли карбонат лития их кластер дифференцировки 34 (CD34) гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в периферической крови. Введение солей лития гематологически нормальным субъектам связано с увеличением продукции нейтрофилов в костном мозге и усиленным высвобождением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) in vitro с последующим развитием нейтрофилии в периферической крови. Ненасыщенная способность связывать витамин B12, косвенная оценка общий пул гранулоцитов тела повышен у пациентов, принимающих литий по поводу маниакально-депрессивного психоза. У человека пероральный прием карбоната лития повышает уровень Г-КСФ в моче и увеличивает выработку Г-КСФ мононуклеарными клетками периферической крови. Более того, когда Левитт и Квесенберри изучали эффекты добавления лития в систему жидкой культуры мышиного костного мозга, литий существенно увеличивал количество связанных с гранулоцитами клеток-предшественников и плюрипотентных стволовых клеток. Таким образом, литий, по-видимому, оказывает по крайней мере два различных действия на кроветворение: он усиливает продукцию G-CSF и напрямую стимулирует пролиферацию плюрипотентных стволовых клеток. В 1978 г. Штейн и соавт. впервые формально показали, что литий-индуцированный гранулоцитоз был не просто перераспределением гранулоцитов, которые являются маргинальными или находятся в запасах костного мозга, подтверждая гипотезу об увеличении продукции гранулоцитов. Литий также влияет на цитокины, участвующие в мобилизации нейтрофилов из костного мозга в кровь, путем ингибирования функции киназы гликогенсинтазы 3 (GSK-3), тем самым косвенно увеличивая привлекательный градиент CXCL12 в направлении гипоксической трофической ниши костного мозга, где могут развиваться ГСК. Это отражается усилением функции трофических ниш костного мозга: периферическим нейтрофилией, увеличением количества тромбоцитов и повышением количества CD34+.

Кроме того, литий обладает противораковой активностью и нейропротекторными свойствами. Одним из экспериментальных доказательств потенциала лития в качестве средства для лечения рака является то, что ингибирование GSK3 подавляет пролиферацию клеток рака предстательной железы. Что касается колоректального рака, было обнаружено, что литий ингибирует пролиферацию клеточной линии колоректального рака. Было показано, что сверхэкспрессия фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) и введение лития совместно ингибируют пролиферацию клеток колоректального рака. Поскольку терапия литием является системной, а не местной или местной, из этого следует, что литий может ингибировать метастазирование. Доказательства того, что это относится к раку толстой кишки, получены в результате наблюдения за ингибированием факторов, индуцирующих метастазирование, литием и наблюдения за уменьшением метастазирования у модельных животных, получавших литий-терапию. Аутофагия является ключевым клеточным процессом в ингибировании рака. Было показано, что литий вызывает аутофагию из-за ингибирования инозитолмонофосфатазы.

Для этих проблем, упомянутых выше, о нейтропении и способности лития снижать частоту нейтропении у пациентов, получающих химиотерапию, без необходимости использования дорогостоящих рекомбинантных гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, которые египетский пациент не может себе позволить, или использования антибиотика в качестве профилактического средства, которое приведет к сопротивление. мы хотим использовать литий для ослабления химиотерапии, вызванной нейтропенией. Также из-за противораковой активности и нейропротекторных свойств лития, упомянутых выше, мы предполагаем, что литий не будет противоречить химиотерапевтическому лечению, но поможет получить максимальную пользу от химиотерапии и свести к минимуму побочные эффекты.

Гипотеза:

Из-за влияния лития на лейкоциты и его способности вызывать лейкоцитоз предполагается, что литий способен обратить нейтропению, вызванную химиотерапией, за счет индукции эндогенного колониестимулирующего фактора (CSF) или за счет изменения баланса между цитокинами, которые участвует в мобилизации нейтрофилов из костного мозга в кровь (CXCl12 и CXCl1).

Цель:

Изучить эффективность карбоната лития в ослаблении вызванной химиотерапией нейтропении, влияние лития на гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и цитокины, участвующие в мобилизации нейтрофилов из костного мозга в кровь у больных раком молочной железы.

Пациенты и методика:

Это проспективное рандомизированное исследование, включающее (50 пациентов), будет проведено в сотрудничестве между кафедрой клинической фармации фармацевтического факультета Университета Аль-Азхар в Каире и кафедрой клинической онкологии и ядерной медицины медицинского факультета Университета Танта в течение июня 2020 г. Июнь/2021 г. пациенты с раком молочной железы получали химиотерапию, вызывающую нейтропению.