Eficácia do lítio contra a neutropenia induzida por quimioterapia em pacientes com câncer de mama

Introdução:

A quimioterapia citotóxica previsivelmente suprime o sistema hematopoiético, prejudicando os mecanismos de proteção do hospedeiro. A neutropenia é a toxicidade hematológica mais grave da quimioterapia do câncer, muitas vezes limitando as doses de quimioterapia que podem ser toleradas. O grau e a duração da neutropenia determinam o risco de infecção. O Common Toxicity Criteria do National Cancer Institute é a escala mais comumente usada para classificar a gravidade das citopenias associadas à quimioterapia do câncer; delineia a neutropenia em 4 graus. A quimioterapia predispõe os pacientes com câncer a infecções, tanto pela supressão da produção de neutrófilos quanto pelos efeitos citotóxicos nas células que revestem o trato alimentar. Os neutrófilos são a primeira linha de defesa contra a infecção como o primeiro componente celular da resposta inflamatória e um componente chave da imunidade inata. A neutropenia atenua a resposta inflamatória a infecções nascentes, permitindo a multiplicação e invasão bacteriana. Como a neutropenia reduz os sinais e sintomas de infecção, os pacientes com neutropenia frequentemente podem apresentar febre como único sinal de infecção. Nesse cenário, os pacientes com febre e neutropenia, ou neutropenia febril (NF), devem ser tratados de forma agressiva, geralmente com antibióticos intravenosos e hospitalização, devido ao risco de morte por infecção que se espalha rapidamente. A disponibilidade de fatores de crescimento hematopoiéticos e melhorias na antibioticoterapia mudaram muito a forma como os médicos abordam o tratamento da neutropenia, mas essa complicação continua sendo uma preocupação central na administração de quimioterapia contra o câncer.

O carbonato de lítio continua a ser o agente mais útil disponível para a profilaxia e tratamento da doença bipolar. A adição de lítio aos antidepressivos é útil no tratamento da depressão unipolar resistente. Sua utilidade em outros transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia, alcoolismo ou comportamento agressivo, é documentada apenas quando existe um componente afetivo significativo. Alterações hematológicas foram associadas ao lítio. Ocorreram aumentos inexplicados na contagem de glóbulos brancos (WBC) em pacientes psiquiátricos tratados com lítio. Esta leucocitose ocorre dentro de 1 semana de tratamento e é reversível. Não tem relação com idade, sexo ou diagnóstico. Embora níveis séricos acima de 0,5 miliequivalente/L sejam necessários para o efeito, não há resposta proporcional à dose. Em 1998, Ballin et al examinaram prospectivamente oito pacientes adultos com transtorno bipolar para descobrir se o carbonato de lítio aumentava suas células-tronco hematopoiéticas (HSC) de diferenciação sanguínea periférica 34 (CD34). A administração de sais de lítio a indivíduos hematologicamente normais está associada ao aumento da produção de neutrófilos da medula e maior liberação do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) in vitro, seguido de neutrofilia no sangue periférico. A capacidade insaturada de ligação da vitamina B12, uma avaliação indireta de o pool de granulócitos do corpo total, é elevado em pacientes que tomam lítio para psicose maníaco-depressiva. No homem, o carbonato de lítio oral aumenta os níveis urinários de G-CSF e aumenta a produção de G-CSF pelas células mononucleadas do sangue periférico. Além disso, quando Levitt e Quesenberry estudaram os efeitos da adição de lítio a um sistema de cultura líquida de medula óssea murina, o lítio aumentou substancialmente o número de células progenitoras comprometidas com granulócitos e células-tronco pluripotenciais. O lítio, portanto, parece ter pelo menos duas ações distintas na hematopoiese: aumenta a produção de G-CSF e estimula diretamente a proliferação de células-tronco pluripotenciais. Em 1978, Stein e cols. demonstraram formalmente pela primeira vez que a granulocitose induzida por lítio não era meramente uma redistribuição de granulócitos que estão marginados ou estão nas reservas da medula, apoiando a hipótese de aumento da produção de granulócitos. O lítio também afeta as citocinas envolvidas na mobilização de neutrófilos da medula óssea para o sangue por meio da inibição da função glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3), aumentando indiretamente o atraente gradiente CXCL12 em direção a um nicho trófico da medula hipóxica, onde as HSCs podem prosperar. Isso é refletido pelo aumento da função de nicho trófico da medula: neutrofilia periférica, aumento de plaquetas e aumento da contagem de CD34+.

Além disso, o lítio tem atividade anticancerígena e propriedades neuroprotetoras. Uma evidência experimental para o potencial do lítio como terapia contra o câncer é que a inibição de GSK3 foi observada para inibir a proliferação de células de câncer de próstata. Com relação ao câncer colorretal, verificou-se que o lítio inibe a proliferação de uma linha celular de câncer colorretal. A superexpressão de fosfatase e homólogos de tensina (PTEN) e a administração de lítio demonstraram inibir cooperativamente a proliferação de células de câncer colorretal. Como a terapia com lítio é sistêmica e não tópica ou local, conclui-se que o lítio pode inibir a metástase. A evidência de que este é o caso do câncer de cólon vem da observação da inibição dos fatores indutores de metástase pelo lítio e da observação da redução da metástase em animais modelo que receberam terapia com lítio. A autofagia é um processo celular chave na inibição do câncer. Foi demonstrado que o lítio induz a autofagia, devido à inibição da inositol monofosfatase.

Para essas questões mencionadas acima sobre a neutropenia e a capacidade do lítio de reduzir a incidência de neutropenia em pacientes em quimioterapia sem a necessidade de fatores estimulantes de colônias de granulócitos recombinantes de alto custo que o paciente egípcio não pode pagar ou usando o antibiótico como agente profilático que resultará em resistência. queremos usar lítio para atenuar a quimioterapia induzida por neutropenia. Também por causa da atividade anticancerígena e das propriedades neuroprotetoras do lítio mencionadas acima, levantamos a hipótese de que o lítio não entrará em conflito com o tratamento quimioterápico, mas ajudará a obter o benefício máximo da quimioterapia e a minimizar os efeitos colaterais.

Hipótese:

Devido ao efeito do lítio sobre os glóbulos brancos e sua capacidade de produzir leucocitose, hipotetiza-se que o lítio seja capaz de reverter a neutropenia induzida pela quimioterapia, seja pela indução do fator estimulador de colônia endógeno (CSF) ou pela alteração do equilíbrio entre as citocinas que envolvidos na mobilização de neutrófilos da medula óssea para o sangue (CXCl12 e CXCl1).

Mirar:

Investigar a eficácia do carbonato de lítio na atenuação da neutropenia induzida por quimioterapia, o efeito do lítio no fator estimulador de colônias de granulócitos e nas citocinas envolvidas na mobilização de neutrófilos da medula óssea para o sangue em pacientes com câncer de mama

Pacientes e metodologia:

Este é um estudo prospectivo randomizado incluindo (50 pacientes) será feito em colaboração entre o Departamento de Farmácia Clínica, Faculdade de Farmácia, Al-Azhar University, Cairo e o Departamento de Oncologia Clínica e Medicina Nuclear, Faculdade de Medicina, Tanta University durante junho/2020 para Junho/2021 em pacientes com câncer de mama receberam quimioterapia que induziu neutropenia.