Estudio de una dosis única de pretomanida añadida a un régimen de base optimizado en niños con tuberculosis resistente a la rifampicina

Criterios de inclusión:

• Si no tiene la edad legal o las circunstancias para brindar un consentimiento informado independiente según lo determinen los procedimientos operativos estándar (SOP) del sitio y de acuerdo con las políticas y procedimientos de la junta de revisión/comité de ética institucional (IRB/EC): el padre/tutor legal está dispuesto y es capaz de brindar consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio del participante potencial; además, cuando corresponda según las políticas y procedimientos del IRB/EC, el posible participante está dispuesto y es capaz de proporcionar un asentimiento por escrito para la participación en el estudio.
• Si tiene la edad legal o las circunstancias para brindar un consentimiento informado independiente según lo determinen los SOP del sitio y de conformidad con las políticas y los procedimientos del IRB/EC: El participante potencial está dispuesto y es capaz de brindar un consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio.

Nota: Todos los sitios deben seguir todas las políticas y procedimientos aplicables de IRB/EC.

• Sexo femenino asignado al nacer, según lo determine el investigador del sitio en función del informe del participante y del padre/tutor y los registros médicos disponibles
• Edad menor de 18 años al ingreso
• Peso mayor o igual a 4 kg al ingreso

• Tiene TB-RR intratorácica (pulmonar) confirmada o probable y/o cualquier forma de TB-RR extratorácica (extrapulmonar) (que no sea meningitis de TB en etapa 2 o 3, que es excluyente)

  • TB-RR intratorácica (pulmonar) confirmada, basada en una radiografía de tórax y/o síntomas consistentes con TB, y/o cualquier forma de TB extratorácica, con todo lo siguiente, según lo determine el investigador del sitio según los registros médicos:

    • Confirmación microbiológica de M. tuberculosis a partir de cualquier muestra clínica mediante cultivo o métodos moleculares
    • Resistencia a la rifampicina demostrada por métodos genotípicos (moleculares) o fenotípicos
    • Decisión clínica documentada de tratar la TB-RR

Nota: En el caso de resultados de pruebas genotípicas y fenotípicas discrepantes (es decir, sensible a la rifampicina por un método y resistente a la rifampicina por otro), se considerará que se ha cumplido este criterio si se dispone de al menos un resultado resistente a la rifampicina y el el proveedor de atención que no pertenece al estudio determina que el participante tiene TB-RR cuando el personal del estudio evalúa la elegibilidad del participante.

• Probable TB-RR intratorácica (pulmonar), según la radiografía de tórax y/o síntomas consistentes con TB, y/o cualquier forma de TB extratorácica, con ambos de los siguientes, según lo determine el investigador del centro según los registros médicos:

  • Exposición documentada a un caso fuente con TB intratorácica resistente a la rifampicina confirmada bacteriológicamente
  • Decisión clínica documentada de tratar la TB-RR

Nota: Los perfiles de resistencia completos se pueden obtener después de ingresar al estudio.

• Inició un régimen de tratamiento de TB OBR apropiado según la decisión de tratamiento de rutina, al menos dos semanas antes del ingreso, según lo determine el investigador del sitio en función de los registros médicos, y está tolerando bien el régimen al ingreso, en opinión del investigador del sitio.

Nota: consulte el criterio de exclusión a continuación para los medicamentos de exclusión contra la TB

• Tiene resultados normales, de grado 1 o grado 2 para todo lo siguiente en la selección (es decir, de muestras recolectadas dentro de los 28 días anteriores al ingreso), según la clasificación según la Tabla de la División de SIDA para clasificar la gravedad de los eventos adversos en adultos y niños (Tabla de clasificación de EA del DAIDS; consulte el protocolo para obtener orientación sobre la clasificación de la gravedad):

  • Creatinina
  • plaquetas
  • Recuento absoluto de neutrófilos
  • Hemoglobina
  • Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR; fórmula de Schwartz junto a la cama)

Nota: Las pruebas de laboratorio pueden repetirse durante el período de selección del estudio (es decir, dentro de los 28 días anteriores al ingreso), y los últimos resultados se utilizan para determinar la elegibilidad.

• Tiene resultados normales o de grado 1 para todo lo siguiente en la selección (es decir, de muestras recolectadas dentro de los 28 días anteriores al ingreso), según la clasificación según la tabla de clasificación de EA de la DAIDS (consulte el protocolo para obtener orientación sobre la clasificación de la gravedad):

  • Alanina aminotransferasa (ALT)
  • Lipasa
  • Bilirrubina total

Nota: Las pruebas de laboratorio pueden repetirse durante el período de selección del estudio (es decir, dentro de los 28 días anteriores al ingreso), y los últimos resultados se utilizan para determinar la elegibilidad.

• Tiene un intervalo QT normal corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) (valor de intervalo medio inferior a 450 milisegundos, en ECG realizado por triplicado) en la selección

Nota: El valor medio de QTcF obtenido de la lectura del ECG centralizado debe usarse para determinar la elegibilidad.

• Tiene una puntuación de Karnofsky mayor o igual al 50 % para los participantes mayores de 16 años o una puntuación de juego de Lansky mayor o igual al 50 % para los participantes menores de 16 años, en la selección

• No tiene desnutrición aguda severa, definida a continuación, y no tiene presencia de edema nutricional, según el examen físico, en la selección

  • La desnutrición aguda severa se define como cualquiera de los siguientes:

    • Para participantes de 5 años de edad y menores: puntuación z de peso para la altura inferior a -3, según los estándares de crecimiento de la OMS
    • Para participantes de 6 meses a 5 años de edad: circunferencia del brazo medio superior (MUAC) inferior a 115 mm
    • Para participantes mayores de 5 años: IMC z-score inferior a -3, según los estándares de crecimiento de la OMS

Nota: Se pueden inscribir niños con retraso en el crecimiento.

• Estado del VIH determinado en base a métodos de prueba que cumplan con los requisitos especificados en el protocolo
• Para los participantes que viven con el VIH, ha estado tomando un régimen ARV estable durante al menos dos semanas consecutivas al momento del ingreso, según lo determine el investigador del sitio en función del informe del participante y del padre/tutor y los registros médicos disponibles.

Nota: Se permiten cambios de dosis y formulación (p. ej., para el crecimiento) dentro de las dos semanas anteriores a la entrada. Consulte a continuación los ARV excluyentes.

• Para participantes que han llegado a la menarquia o que están participando en actividades sexuales (autoinformadas): no embarazadas según las pruebas realizadas durante el período de selección del estudio (es decir, dentro de los 28 días anteriores al ingreso)
• Para los participantes que participan en actividades sexuales (autoinformado): acepta usar al menos un método anticonceptivo efectivo y médicamente aceptado durante el estudio, según el informe del participante y del padre/tutor al ingresar
• Se espera que esté disponible durante dos semanas de participación en el estudio, según el informe del participante y del padre/tutor al ingresar

Criterio de exclusión:

• Tiene meningitis tuberculosa Etapa 2 o 3, según lo determine el investigador del sitio según los registros médicos

• Recepción de cualquiera de los siguientes, dentro de los 14 días anteriores a la entrada, según lo determine el investigador del sitio según el informe del participante/padre/tutor y los registros médicos disponibles

  • rifamicinas
  • Cualquier medicamento prohibido (consulte el protocolo para ver la lista)
  • Para participantes que viven con el VIH: inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (p. ej., lopinavir potenciado con ritonavir, darunavir potenciado con ritonavir), atazanavir, nevirapina, etravirina, efavirenz o cobicistat
• Recepción de cualquier agente o dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la entrada, según lo determine el investigador del sitio según el informe del participante/padre/tutor y los registros médicos disponibles

Nota: Se permite la inscripción conjunta en estudios de vacunas contra el COVID-19 y la recepción de una vacuna contra el COVID-19 bajo autorización de uso de emergencia (o equivalente local), con la aprobación previa del CMC.

Nota: Cualquier inscripción conjunta debe aprobarse como se indica en el protocolo

• Tiene alguno de los siguientes según lo determinado por el investigador del sitio basado en el informe del participante/padre/tutor y los registros médicos disponibles

  • Evidencia clínica de hepatitis A, B, C aguda o hepatitis B o C crónica
  • Arritmia cardíaca significativa que requiere medicación o aumenta el riesgo de Torsade de Pointes
  • Alergia conocida o hipersensibilidad a la pretomanida u otros compuestos de nitroimidazol
  • porfiria conocida
• Actualmente amamantando a un bebé al ingreso, según lo determinado por el investigador del sitio según el informe del participante/padre/tutor
• Expuesto a pretomanid a través de la leche materna dentro de los siete días anteriores al ingreso (es decir, madre que recibe pretomanid y amamanta a un posible participante), según lo determine el investigador del sitio según el informe del padre/tutor
• Tiene alguna condición médica clínicamente significativa documentada o sospechosa o cualquier otra condición que, en opinión del investigador del sitio, haría que la participación en el estudio fuera insegura, complicaría la interpretación de los datos de resultados del estudio o interferiría de otra manera con el logro de los objetivos del estudio.