Estudo de uma dose única de pretomanida adicionada a um regime de base otimizado em crianças com tuberculose resistente à rifampicina

Critério de inclusão:

• Se não tiver idade legal ou circunstância para fornecer consentimento informado independente, conforme determinado pelos procedimentos operacionais padrão do local (SOPs) e consistente com as políticas e procedimentos do conselho de revisão institucional/comitê de ética (IRB/EC): o pai/responsável legal está disposto e é capaz de fornecer consentimento informado por escrito para a participação do potencial participante no estudo; além disso, quando aplicável de acordo com as políticas e procedimentos do IRB/EC, o participante em potencial deseja e pode fornecer consentimento por escrito para a participação no estudo.
• Se for maior de idade ou circunstância para fornecer consentimento informado independente, conforme determinado pelos SOPs do local e consistente com as políticas e procedimentos do IRB/EC: O participante em potencial está disposto e é capaz de fornecer consentimento informado por escrito para a participação no estudo.

Nota: Todos os sites devem seguir todas as políticas e procedimentos IRB/EC aplicáveis.

• Sexo feminino atribuído no nascimento, conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório do participante e dos pais/responsáveis ​​e nos registros médicos disponíveis
• Idade inferior a 18 anos de idade na entrada
• Peso maior ou igual a 4 kg na entrada

• Tem TB-RR intratorácica (pulmonar) confirmada ou provável e/ou qualquer forma de TB-RR extratorácica (extrapulmonar) (exceto meningite de estágio 2 ou 3 por TB, que é excludente)

  • TB-RR (pulmonar) intratorácica confirmada, com base na radiografia de tórax e/ou sintomas consistentes com TB e/ou quaisquer formas de TB extratorácica, com todos os itens a seguir, conforme determinado pelo investigador do centro com base nos registros médicos:

    • Confirmação microbiológica de M. tuberculosis de qualquer espécime clínico por cultura ou métodos moleculares
    • Resistência à rifampicina demonstrada por métodos genotípicos (moleculares) ou fenotípicos
    • Decisão clínica documentada para tratar a TB-RR

Nota: No caso de resultados de testes genotípicos e fenotípicos discrepantes (ou seja, suscetível à rifampicina por um método e resistente à rifampicina por outro), este critério será considerado atendido se pelo menos um resultado de resistência à rifampicina estiver disponível e o o participante é avaliado como portador de TB-RR pelo prestador de cuidados não pertencente ao estudo quando a equipe do estudo avalia a elegibilidade do participante.

• Provável RR-TB intratorácica (pulmonar), com base na radiografia de tórax e/ou sintomas consistentes com TB e/ou qualquer forma de TB extratorácica, com ambos os seguintes, conforme determinado pelo investigador do centro com base nos registros médicos:

  • Exposição documentada a um caso fonte com TB resistente à rifampicina intratorácica confirmada bacteriologicamente
  • Decisão clínica documentada para tratar a TB-RR

Nota: Perfis de resistência completos podem ser obtidos após a entrada no estudo.

• Iniciou um regime de tratamento de TB OBR apropriado de acordo com a decisão de tratamento de rotina, pelo menos duas semanas antes da entrada, conforme determinado pelo investigador do centro com base nos registros médicos, e está tolerando bem o regime na entrada, na opinião do investigador do centro

Nota: veja o critério de exclusão abaixo para medicamentos de exclusão de TB

• Tem resultados normais, grau 1 ou grau 2 para todos os itens a seguir na triagem (ou seja, de amostras coletadas até 28 dias antes da entrada), com base na classificação de acordo com a Tabela da Divisão de AIDS para classificação da gravidade de eventos adversos em adultos e crianças (Tabela de classificação de EA DAIDS; consulte o protocolo para orientação sobre classificação de gravidade):

  • Creatinina
  • plaquetas
  • Contagem absoluta de neutrófilos
  • Hemoglobina
  • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR; fórmula de Schwartz à beira do leito)

Nota: Os testes laboratoriais podem ser repetidos durante o período de triagem do estudo (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada), com os resultados mais recentes usados ​​para determinação de elegibilidade.

• Tem resultados normais ou de grau 1 para todos os itens a seguir na triagem (ou seja, de amostras coletadas até 28 dias antes da entrada), com base na classificação de acordo com a Tabela de classificação de EA DAIDS (consulte o protocolo para orientação sobre classificação de gravidade):

  • Alanina aminotransferase (ALT)
  • Lipase
  • bilirrubina total

Nota: Os testes laboratoriais podem ser repetidos durante o período de triagem do estudo (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada), com os resultados mais recentes usados ​​para determinação de elegibilidade.

• Tem um intervalo QT normal corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) (valor médio do intervalo inferior a 450 milissegundos, no ECG realizado em triplicado) na triagem

Nota: O valor médio de QTcF obtido da leitura centralizada do ECG deve ser usado para determinar a elegibilidade.

• Tem uma pontuação de Karnofsky maior ou igual a 50% para participantes com 16 anos de idade ou mais ou pontuação de jogo de Lansky maior ou igual a 50% para participantes com menos de 16 anos de idade, na triagem

• Não tem desnutrição aguda grave, definida abaixo, e não tem presença de edema nutricional, com base no exame físico, na triagem

  • A desnutrição aguda grave é definida como qualquer um dos seguintes:

    • Para participantes de 5 anos de idade ou menos: pontuação z de peso para altura menor que -3, de acordo com os padrões de crescimento da OMS
    • Para participantes de 6 meses a 5 anos de idade: circunferência do braço (MUAC) inferior a 115 mm
    • Para participantes com mais de 5 anos de idade: escore z de IMC menor que -3, de acordo com os padrões de crescimento da OMS

Nota: Crianças com baixa estatura podem ser matriculadas.

• Status de HIV determinado com base em métodos de teste que atendem aos requisitos especificados no protocolo
• Para participantes que vivem com HIV, está tomando um regime ARV estável por pelo menos duas semanas consecutivas na entrada, conforme determinado pelo investigador do centro com base no relatório do participante e dos pais/responsáveis ​​e nos registros médicos disponíveis

Nota: São permitidas alterações de dose e formulação (por exemplo, para crescimento) nas duas semanas anteriores à entrada. Veja abaixo os ARVs de exclusão.

• Para participantes que atingiram a menarca ou que estão praticando atividade sexual (autorrelatadas): não grávidas com base no teste realizado durante o período de triagem do estudo (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada)
• Para participantes que estão envolvidos em atividade sexual (auto-relatado): concorda em usar pelo menos um método anticoncepcional eficaz e clinicamente aceito durante o estudo, com base no relatório do participante e dos pais/responsáveis ​​na entrada
• Espera-se que esteja disponível por duas semanas de participação no estudo, com base no relatório do participante e dos pais/responsáveis ​​na entrada

Critério de exclusão:

• Tem meningite tuberculosa Estágio 2 ou 3, conforme determinado pelo investigador do centro com base nos registros médicos

• Recebimento de qualquer um dos itens a seguir, dentro de 14 dias antes da entrada, conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório do participante/pai/responsável e registros médicos disponíveis

  • Rifamicinas
  • Qualquer medicamento proibido (consulte o protocolo para listagem)
  • Para participantes vivendo com HIV: inibidores da protease potencializados com ritonavir (por exemplo, lopinavir potencializado com ritonavir, darunavir potencializado com ritonavir), atazanavir, nevirapina etravirina, efavirenz ou cobicistat
• Recebimento de qualquer agente ou dispositivo de investigação dentro de 28 dias antes da entrada, conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório do participante/pai/responsável e registros médicos disponíveis

Nota: A co-inscrição em estudos de vacina COVID-19 e recebimento de uma vacina COVID-19 sob autorização de uso de emergência (ou equivalente local) é permitida, com aprovação prévia do CMC.

Nota: Qualquer co-inscrição deve ser aprovada conforme observado no protocolo

• Tem algum dos seguintes, conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório do participante/pai/responsável e registros médicos disponíveis

  • Evidência clínica de hepatite A, B, C aguda ou hepatite B ou C crônica
  • Arritmia cardíaca significativa que requer medicação ou aumenta o risco de Torsade de Pointes
  • Alergia ou hipersensibilidade conhecida à pretomanida ou a outros compostos de nitroimidazol
  • Porfiria conhecida
• Atualmente amamentando um bebê na entrada, conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório do participante/pai/responsável
• Exposta à pretomanida por meio do leite materno sete dias antes da entrada (ou seja, mãe recebendo pretomanida e amamentando um participante em potencial), conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório dos pais/responsáveis
• Tem qualquer condição médica documentada ou suspeita clinicamente significativa ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador do centro, tornaria a participação no estudo insegura, complicaria a interpretação dos dados do resultado do estudo ou interferiria na consecução dos objetivos do estudo