Células B en el Síndrome Nefrótico Idiopático (BLADE)
Fenotipo y función de la reconstitución de las células B en el síndrome nefrótico dependiente de esteroides o con recaídas frecuentes después del agotamiento de las células B: información sobre la patogénesis de la enfermedad e identificación de predictores de recaída
El papel del sistema inmunitario en el síndrome nefrótico idiopático (SIN) de la enfermedad de cambios mínimos (MCD), la glomerulonefritis proliferativa mesangial (MesGN) o la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS) ha sido ampliamente investigado. Sin embargo, entre las poblaciones de células inmunitarias, nunca se encontró un actor importante en la patogénesis de la enfermedad.
La eficacia de la terapia de eliminación de células B con anticuerpos monoclonales anti-CD20 sugiere que los linfocitos B pueden desempeñar un papel fundamental. Los datos preliminares sugieren que las células B de memoria pueden ser las responsables de la recaída del síndrome nefrótico (NS) después del tratamiento con rituximab en niños con síndrome nefrótico dependiente de esteroides (SDNS) o síndrome gnefrótico con recaídas frecuentes (FRNS), lo que refuerza el papel de la célula B linaje en la patogenia de la enfermedad.
El SN es una enfermedad glomerular grave que afecta con mayor frecuencia a niños y adultos jóvenes. Se caracteriza por edema, proteinuria intensa e hipoalbuminemia, la contrapartida clínica de la alteración de la barrera de permeabilidad glomerular selectiva. A pesar de la extensa investigación, el mecanismo y la población de células inmunes responsables de la ruptura de la barrera de filtración glomerular y, en consecuencia, del desarrollo de proteinuria aún no están claramente definidos. Sin embargo, la eficacia de los diferentes enfoques inmunosupresores que incluyen la prednisona y los anticuerpos anti-CD20 en el tratamiento del SN sugiere fuertemente un papel central del sistema inmunitario, en particular el papel de las células B en la patogénesis del SDNS. La evidencia reciente indica que, después del agotamiento de las células B, la reconstitución tardía de las células B de memoria cambiadas en niños con SDNS fue significativa e independiente de protección contra la recaída. Estos resultados sugieren que la recuperación de las células B de memoria cambiadas después de las terapias anti-CD20 podría ser un predictor útil de la recaída posterior del NS en pacientes con SDNS y FRNS, y que las células B de memoria pueden desempeñar un papel en la patogénesis de SDNS o FRNS. en ninos.
El objetivo principal del presente estudio es determinar si la reconstitución de diferentes subpoblaciones de células B puede predecir la recaída después del tratamiento con anticuerpos que agotan las células B en adultos con SN, y si las anomalías específicas de las células B o T (así como la desregulación de otros subconjuntos de células inmunitarias circulantes) pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la enfermedad de SDNS y FRNS
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Se ha investigado ampliamente el papel del sistema inmunológico en el síndrome nefrótico idiopático (INS), la enfermedad de cambios mínimos (MCD), la glomerulonefritis proliferativa mesangial (MesGN) o la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS). Sin embargo, entre las poblaciones de células inmunes, nunca se encontró un actor importante en la patogénesis de la enfermedad.
La eficacia de la terapia de reducción de células B con anticuerpos monoclonales anti-CD20 sugiere que los linfocitos B pueden desempeñar un papel fundamental.
Los datos preliminares sugieren que las células B de memoria pueden ser las responsables de la recaída del síndrome nefrótico (SN) después del tratamiento con rituximab en niños con síndrome nefrótico dependiente de esteroides (SDNS) o síndrome gnefrótico de recaídas frecuentes (FRNS), lo que refuerza el papel del linaje de células B. en la patogénesis de la enfermedad.
El SN es una enfermedad glomerular grave que afecta con mayor frecuencia a niños y adultos jóvenes. Se caracteriza por edema, proteinuria intensa e hipoalbuminemia, contrapartida clínica de la alteración de la barrera de permeabilidad glomerular selectiva. A pesar de una extensa investigación, el mecanismo y la población de células inmunes responsables de la alteración de la barrera de filtración glomerular y, en consecuencia, del desarrollo de proteinuria aún no están claramente definidos. Sin embargo, la eficacia de los diferentes enfoques inmunosupresores, incluida la prednisona y los anticuerpos anti-CD20, en el tratamiento del SN sugiere fuertemente un papel central del sistema inmunológico, en particular el papel de las células B en la patogénesis del SDNS. La evidencia reciente indica que, después del agotamiento de las células B, la reconstitución retardada de las células B de memoria conmutadas en niños con SDNS protegió de manera significativa e independiente contra la recaída. Estos resultados sugieren que la recuperación de células B de memoria conmutadas después de terapias anti-CD20 podría ser un predictor útil de recaída posterior del SN en pacientes con SDNS y FRNS, y que las células B de memoria pueden desempeñar un papel en la patogénesis de SDNS o FRNS. en niños.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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BG
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Ranica, BG, Italia, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Niños o niñas (≥6 y <18 años) y adultos.
Pacientes con MCD o GEFS o MesGN comprobados por biopsia candidatos a (cohorte prospectiva) o tratados con (cohorte retrospectiva) anticuerpos monoclonales anti-CD20 (cuando sea posible) debido a INS y que cumplan las siguientes condiciones:
- SDNS: definido como dos recaídas consecutivas del NS durante la terapia con corticosteroides, o dentro de los 14 días posteriores al cese de la terapia;
- FRNS: definido como dos o más recaídas dentro de los 6 meses de la respuesta inicial, o cuatro o más recaídas en cualquier período de 12 meses; Nota: la recaída en pacientes pediátricos se define como una proporción de proteína urinaria a creatinina > 2000 mg/g o una tira reactiva de orina positiva (≥ 3+) durante 3 días consecutivos; en adultos se define como un cociente proteína/creatinina en orina > 3500 mg/g o por proteinuria > 3,5 g/día después de haber obtenido la remisión.
Los pacientes se incluirán independientemente de los tratamientos previos (cohorte retrospectiva) o planificados (cohorte prospectiva) con anticuerpos monoclonales anti-CD20.
- SRNS no asociado con anomalías genéticas conocidas de la barrera glomerular consistentes en proteinuria persistente en rango nefrótico (sin remisión completa/parcial) a pesar de prednisona 1 mg/kg/día o 2 mg/kg en días alternos durante >4 meses (adultos) o a pesar de prednisona 60 mg/m2/día o 2 mg/kg/día hasta un máximo de 60 mg/día (pediatría), sin mutaciones patogénicas en el análisis de secuenciación de los genes conocidos asociados con el SN (consulte la tabla 1 del apéndice para ver la lista completa de genes); Nota: también se considerarán los pacientes con recurrencia de MCD/MesGN/FSGS comprobada por biopsia en el injerto renal después de un trasplante renal con características clínicas NS.
- SRNS debido a mutaciones en los genes de los podocitos que consisten en proteinuria persistente en rango nefrótico (sin remisión completa/parcial) a pesar de prednisona 1 mg/kg/día o 2 mg/kg en días alternos durante > 4 meses (adultos) o a pesar de prednisona 60 mg/ m2/día o 2 mg/kg/día hasta un máximo de 60 mg/día (pediatría), que albergan mutaciones patogénicas en el análisis de secuenciación de genes asociados con SN (consulte la tabla 1 del apéndice para ver la lista completa de genes). Esta última condición no considerará posibles tratamientos para la inscripción, ya que los pacientes no suelen ser tratados con anticuerpos monoclonales anti-CD20.
- Para adultos: consentimiento informado por escrito según las directrices de la Declaración de Helsinki.
- Para niños: consentimiento informado por escrito (según las pautas de la Declaración de Helsinki) de los padres o tutores.
Voluntarios sanos Sujetos sanos (> 18 años) que no padezcan ninguna enfermedad significativa, que no tomen ningún medicamento o droga de forma regular y cuyo estado mental sea tal que puedan comprender y dar un consentimiento válido para el estudio serán reclutados entre investigadores y personal del IRCSS - Instituto Mario Negri de Investigaciones Farmacológicas. Solo se considerarán para este estudio sujetos sanos con análisis de orina negativo (tira reactiva de orina, tira reactiva múltiple).
Criterio de exclusión:
- Posibilidad razonable de una causa secundaria de SN: infección activa por hepatitis B o C, u otras infecciones sistémicas crónicas; malignidad; abuso de drogas.
- Incapacidad legal, discapacidad intelectual/retraso mental, demencia, actitud no cooperativa o cualquier otra evidencia de que el paciente no podrá comprender los procedimientos y objetivos del estudio y dar su consentimiento informado por escrito.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte prospectiva
Pacientes con INS debido a MCD comprobada por biopsia o FSGS o MesGN candidatos a terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20.
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Antes del tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (p. Rituximab/Ofatumumab) y a los 6, 9 y 12, 24 meses desde la primera infusión se recogerán las siguientes muestras de sangre para el análisis de las subpoblaciones de linfocitos:
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Experimental: Cohorte retrospectiva
Pacientes con INS debido a MCD o FSGS o MesGN comprobada por biopsia, tratados con terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20.
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Antes del tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (p. Rituximab/Ofatumumab) y a los 6, 9 y 12, 24 meses desde la primera infusión se recogerán las siguientes muestras de sangre para el análisis de las subpoblaciones de linfocitos:
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Comparador activo: Cohorte de voluntarios sanos
Sujetos que no padezcan ninguna enfermedad significativa, que no tomen ninguna medicación o fármaco de forma habitual.
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Antes del tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (p. Rituximab/Ofatumumab) y a los 6, 9 y 12, 24 meses desde la primera infusión se recogerán las siguientes muestras de sangre para el análisis de las subpoblaciones de linfocitos:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Diferencias entre los pacientes con NS que recaen (R) o que lograron una remisión sostenida (NR) después del tratamiento con anticuerpos monoclonales que agotan las células B en la frecuencia de las subpoblaciones de células B circulantes
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Diferencias entre pacientes con NS que recaen (R) o que lograron una remisión sostenida (NR) después del tratamiento con anticuerpos monoclonales que agotan las células B en la frecuencia de células T circulantes
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Diferencias entre pacientes con NS que recaen (R) o que lograron una remisión sostenida (NR) después del tratamiento con anticuerpos monoclonales que agotan las células B en células NK
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Diferencias entre los pacientes con NS que recaen (R) o que lograron una remisión sostenida (NR) después del tratamiento con anticuerpos monoclonales que agotan las células B en monocito
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Diferencias entre pacientes con NS que recaen (R) o que lograron una remisión sostenida (NR) después del tratamiento con anticuerpos monoclonales que agotan las células B en subpoblaciones de células dendríticas
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Diferencias entre los pacientes con NS que recaen (R) o que lograron una remisión sostenida (NR) después del tratamiento con anticuerpos monoclonales que agotan las células B en los niveles séricos de citoquinas
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Diferencias entre pacientes con NS que recaen (R) o que lograron una remisión sostenida (NR) después del tratamiento con anticuerpos monoclonales que agotan las células B en los niveles séricos de clases y subclases de inmunoglobulina
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Al inicio del estudio, 6,9 12 y 24 meses después del tratamiento.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Giuseppe Remuzzi, MD, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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