Células B na Síndrome Nefrótica Idiopática (BLADE)
Fenótipo e função das células B reconstituídas na síndrome nefrótica dependente de esteroides ou com recidiva frequente após a depleção de células B: informações sobre a patogênese da doença e identificação de preditores de recaída
O papel do sistema imunológico na Síndrome Nefrótica Idiopática (INS) da Doença de Alterações Mínimas (DMC), Glomerulonefrite proliferativa mesangial (MesGN) ou Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) tem sido amplamente investigado. No entanto, entre as populações de células imunes, nunca foi encontrado um participante importante na patogênese da doença.
A eficácia da terapia de depleção de células B com anticorpos monoclonais anti-CD20 sugere que os linfócitos B podem desempenhar o papel central. Dados preliminares sugerem que as células B de memória podem ser as responsáveis pela recaída da Síndrome Nefrótica (SN) após o tratamento com rituximabe em crianças com Síndrome Nefrótica Dependente de Esteróide (SDNS) ou Síndrome gnefrótica de Recidiva Freqüente (FRNS), reforçando o papel da célula B linhagem na patogênese da doença.
A SN é uma doença glomerular grave que afeta mais frequentemente crianças e adultos jovens. É caracterizada por edema, proteinúria intensa e hipoalbuminemia, a contraparte clínica da alteração da barreira de permeabilidade glomerular seletiva. Apesar de extensa investigação, o mecanismo e a população de células imunes responsáveis pela ruptura da barreira de filtração glomerular e, conseqüentemente, pelo desenvolvimento da proteinúria ainda não estão claramente definidos. No entanto, a eficácia das diferentes abordagens imunossupressoras, incluindo prednisona e anticorpos anti-CD20 no tratamento da SN, sugere fortemente um papel central do sistema imunológico, em particular o papel das células B na patogênese SDNS. Evidências recentes indicam que, após a depleção de células B, a reconstituição atrasada das células B de memória comutada em crianças com SDNS foi significativa e independentemente protetora contra a recaída. Esses resultados sugerem que a recuperação de células B de memória comutada após terapias anti-CD20 pode ser um preditor útil de recaída subsequente da SN em pacientes com SDNS e FRNS, e que as células B de memória podem desempenhar um papel na patogênese de SDNS ou FRNS em crianças.
O principal objetivo do presente estudo é determinar se a reconstituição de diferentes subpopulações de células B pode prever a recaída após o tratamento com anticorpos depletores de células B em adultos com SN e se anomalias específicas de células B ou T (bem como desregulação de outros subconjuntos de células imunes circulantes) podem desempenhar um papel na patogênese da doença de SDNS e FRNS
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
O papel do sistema imunológico na Síndrome Nefrótica Idiopática (INS) da Doença de Alteração Mínima (DMC), Glomerulonefrite proliferativa mesangial (MesGN) ou Glomeruloesclerose focal e segmentar (GESF) tem sido amplamente investigado. No entanto, entre as populações de células imunes, nunca foi encontrado um ator importante na patogênese da doença.
A eficácia da terapia de depleção de células B com anticorpos monoclonais anti-CD20 sugere que os linfócitos B podem desempenhar um papel fundamental.
Dados preliminares sugerem que as células B de memória podem ser responsáveis pela recidiva da Síndrome Nefrótica (SN) após tratamento com rituximabe em crianças com Síndrome Nefrótica Dependente de Esteroides (SDNS) ou Síndrome gnefrótica de Recaída Frequente (FRNS), reforçando o papel da linhagem de células B na patogênese da doença.
A SN é uma doença glomerular grave que afeta mais frequentemente crianças e adultos jovens. Caracteriza-se por edema, proteinúria intensa e hipoalbuminemia, contrapartida clínica da alteração da barreira seletiva de permeabilidade glomerular. Apesar da extensa investigação, o mecanismo e a população de células imunes responsáveis pela ruptura da barreira de filtração glomerular e, consequentemente, pelo desenvolvimento da proteinúria ainda não estão claramente definidos. No entanto, a eficácia das diferentes abordagens imunossupressoras, incluindo prednisona e anticorpos anti-CD20 no tratamento da SN, sugere fortemente um papel central do sistema imunitário, em particular o papel das células B na patogénese da SDNS. Evidências recentes indicam que, após a depleção de células B, a reconstituição retardada das células B de memória trocada em crianças com SDNS foi significativa e independentemente protetora contra recaídas. Estes resultados sugerem que a recuperação de células B de memória trocadas após terapias anti-CD20 pode ser um preditor útil de recaída subsequente da SN em pacientes com SDNS e FRNS, e que as células B de memória podem desempenhar um papel na patogênese da SDNS ou FRNS em crianças.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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BG
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Ranica, BG, Itália, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Crianças do sexo masculino ou feminino (≥6 e <18 anos) e adultos.
Pacientes com MCD ou GESF ou MesGN comprovados por biópsia candidatos a (coorte prospectiva) ou tratados com (coorte retrospectiva) anticorpos monoclonais anti-CD20 (quando possível) devido a INS e preenchendo as seguintes condições:
- SDNS: definido como duas recidivas consecutivas da SN durante a terapia com corticosteroides, ou dentro de 14 dias após o término da terapia;
- FRNS: definido como duas ou mais recaídas dentro de 6 meses após a resposta inicial, ou quatro ou mais recaídas em qualquer período de 12 meses; Observação: a recidiva em pacientes pediátricos é definida como uma proporção de proteína urinária para creatinina > 2.000 mg/g ou teste de urina positivo (≥ 3+) por 3 dias consecutivos; em adultos é definida como uma relação proteína/creatinina urinária > 3.500 mg/g ou por proteinúria >3,5 g/dia após a obtenção da remissão.
Os pacientes serão incluídos independentemente de tratamentos anteriores (coorte retrospectiva) ou planejados (coorte prospectiva) com anticorpos monoclonais anti-CD20.
- SRNS não associado a anormalidades genéticas conhecidas da barreira glomerular consistindo em proteinúria persistente na faixa nefrótica (sem remissão completa/parcial) apesar de prednisona 1 mg/kg/dia ou 2 mg/kg em dias alternados por > 4 meses (adultos) ou apesar prednisona 60 mg/m2/dia ou 2 mg/kg/dia até um máximo de 60 mg/dia (pediatria), sem mutações patogênicas na análise de sequenciamento para os genes conhecidos associados à SN (ver apêndice Tabela 1 para a lista completa de genes); Observação: pacientes com recorrência de MCD/MesGN/GESF comprovada por biópsia no enxerto renal após transplante renal com características clínicas NS também serão considerados.
- SRNS devido a mutações nos genes podócitos consistindo em proteinúria persistente na faixa nefrótica (sem remissão completa/parcial) apesar de prednisona 1 mg/kg/dia ou 2 mg/kg em dias alternados por > 4 meses (adultos) ou apesar de prednisona 60 mg/ m2/dia ou 2 mg/kg/dia até um máximo de 60 mg/dia (pediatria), abrigando mutações patogênicas na análise de sequenciamento para genes associados à SN (ver apêndice Tabela 1 para a lista completa de genes). Esta última condição não considerará possíveis tratamentos para a inscrição, pois os pacientes geralmente não são tratados com anticorpos monoclonais anti-CD20.
- Para adultos: consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinki.
- Para crianças: consentimento informado por escrito (de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinki) dos pais ou responsáveis.
Voluntários saudáveis Indivíduos saudáveis (> 18 anos) que não sofram de nenhuma doença significativa, que não tomem nenhum medicamento ou droga regularmente e cujo estado mental seja tal que sejam capazes de entender e dar consentimento válido para o estudo serão recrutados entre pesquisadores e funcionários do IRCSS - Mario Negri Institute for Pharmacological Research. Apenas indivíduos saudáveis com análise de urina negativa (vareta de urina, multistick serão considerados para este estudo.
Critério de exclusão:
- Possibilidade razoável de causa secundária de SN: infecção ativa por hepatite B ou C ou outras infecções sistêmicas crônicas; malignidade; abuso de drogas.
- Incapacidade legal, deficiência intelectual/retardo mental, demência, atitude não cooperativa ou qualquer outra evidência de que o paciente não será capaz de entender os procedimentos e objetivos do estudo e de dar consentimento informado por escrito.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte prospectiva
Pacientes com INS devido a MCD ou GESF comprovada por biópsia ou MesGN são candidatos à terapia com anticorpos monoclonais anti-CD20.
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Antes do tratamento com anticorpos monoclonais anti-CD20 (p. Rituximabe/Ofatumumabe) e após 6, 9 e 12, 24 meses da primeira infusão serão coletadas as seguintes amostras de sangue para análise das subpopulações de linfócitos:
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Experimental: Coorte retrospectiva
Pacientes com INS devido a MCD ou GESF ou MesGN comprovada por biópsia, tratados com terapia com anticorpos monoclonais anti-CD20.
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Antes do tratamento com anticorpos monoclonais anti-CD20 (p. Rituximabe/Ofatumumabe) e após 6, 9 e 12, 24 meses da primeira infusão serão coletadas as seguintes amostras de sangue para análise das subpopulações de linfócitos:
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Comparador Ativo: Coorte de voluntários saudáveis
Sujeitos que não sofrem de nenhuma doença significativa, não tomando nenhum medicamento ou droga regularmente.
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Antes do tratamento com anticorpos monoclonais anti-CD20 (p. Rituximabe/Ofatumumabe) e após 6, 9 e 12, 24 meses da primeira infusão serão coletadas as seguintes amostras de sangue para análise das subpopulações de linfócitos:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Diferenças entre pacientes com SN que recidivam (R) ou que alcançaram remissão sustentada (NR) após tratamento com anticorpo monoclonal depletor de células B na frequência de subpopulações de células B circulantes
Prazo: No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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Diferenças entre pacientes com SN que recidivam (R) ou que alcançaram remissão sustentada (NR) após tratamento com anticorpos monoclonais depletores de células B na frequência de células T circulantes
Prazo: No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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Diferenças entre pacientes com NS que recidivam (R) ou que alcançaram remissão sustentada (NR) após tratamento com anticorpos monoclonais depletores de células B em células NK
Prazo: No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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Diferenças entre pacientes com NS que recidivam (R) ou que alcançaram remissão sustentada (NR) após tratamento com anticorpos monoclonais depletores de células B em monócitos
Prazo: No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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Diferenças entre pacientes com SN que recidivam (R) ou que alcançaram remissão sustentada (NR) após tratamento com anticorpos monoclonais depletores de células B em subpopulações de células dendríticas
Prazo: No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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Diferenças entre pacientes com SN que recidivam (R) ou que alcançaram remissão sustentada (NR) após tratamento com anticorpos monoclonais depletores de células B nos níveis séricos de citocinas
Prazo: No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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Diferenças entre pacientes com SN que recidivam (R) ou que alcançaram remissão sustentada (NR) após tratamento com anticorpos monoclonais depletores de células B nos níveis séricos de classes e subclasses de imunoglobulinas
Prazo: No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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No início do estudo, 6,9 12 e 24 meses após o tratamento.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Giuseppe Remuzzi, MD, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- BLADE
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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