Fase 0 con fase de expansión ensayo clínico de quisinostat más radioterapia en glioblastomas recién diagnosticados y recurrentes de grado 4 IDH-Wildype

Criterios de inclusión:

• Para el brazo A: los participantes que han tenido una resección previa del glioblastoma diagnosticado, IDH WildPe (2021 de la OMS de la OMS), definidos como participantes que han progresado o después de la terapia estándar, que incluye la resección quirúrgica máxima, la temozolomida y la radioterapia fraccionada. Los participantes también deberán tener la radiación planificada como parte del plan de tratamiento posquirúrgico; O, solo para el brazo B: los participantes sometidos a resección para un recién diagnosticado glioblastoma de grado 4 de la OMS, IDH WildPe. Los participantes también deberán tener la radiación planificada como parte del plan de tratamiento posquirúrgico.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible preoperatoriamente, definida como al menos 1 lesión que mejora el contraste, con 2 mediciones perpendiculares de al menos 1 cm.
• Provisión de consentimiento informado firmado y fechado por escrito (personalmente o por el representante legalmente autorizado, si corresponde) antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
• Edad ≥18 al momento del consentimiento
• Tener un estado de rendimiento (PS) de ≤2 en la escala del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG).
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• El participante tiene la función adecuada de la médula ósea y el órgano según lo definido por los siguientes valores de laboratorio (según lo evaluado por el laboratorio local para la elegibilidad):
• Los participantes con convulsiones inducidas por tumores deben estar bien controlados en un tratamiento antiepiléptico estable.
• Los participantes deben estar dispuestos a recibir profilaxis con levetiracetam para la duración de la administración de medicamentos del estudio (o antiepiléptico alternativo si se acuerda con el monitor médico).
• Prueba de embarazo en suero negativa confirmada (β-HCG) antes de comenzar el tratamiento del estudio o el participante que ya no es potencial de maternidad debido a la menopausia quirúrgica, química o natural.
• Para las mujeres del potencial reproductivo: uso de anticoncepción y acuerdo altamente efectivos para usar dicho método durante la participación del estudio hasta el final de la administración del tratamiento y durante 16 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Para los hombres de potencial reproductivo: uso de condones u otros métodos para garantizar una anticoncepción efectiva con la pareja hasta el final de la administración del tratamiento y durante 16 semanas después de la última dosis de fármaco de estudio.
• Acuerdo para cumplir con las consideraciones de estilo de vida durante la duración del estudio.

Criterios de exclusión:

• Embarazo o lactancia.
• Reacciones alérgicas conocidas a los componentes del quisinostat.
• Se sabe que tiene una infección severa activa (aguda o crónica) o no controlada, enfermedad hepática, como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis activa y crónica, según lo determine el investigador.
• Infección bacteriana sistémica activa conocida (que requiere antibióticos intravenosos [iv] o fiebre> 38.5 ° C al momento de iniciar el tratamiento del estudio), la infección por hongos o la infección viral detectable (como la positividad del virus de la inmunodificiencia humana conocida o con la hepatitis B o C activa conocida [ Por ejemplo, antígeno superficial de hepatitis B positivo]. La detección de la infección viral no es necesaria para la inscripción.
• El participante tiene una historia personal de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluida, entre otros, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco repentino.
• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: disfunción cardíaca definida como infarto de miocardio dentro de los seis meses posteriores a la entrada del estudio, NYHA Clase II/III/IV/IV, angina o arritmias cardíacas inestables; Intervalo QT corregido en reposo medio (QTCF)> 470 ms obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) (el intervalo QTC se calculará utilizando la fórmula de Fridericia); Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, conducción o morfología del ECG en reposo, por ejemplo, el bloqueo de la rama del paquete izquierdo, el bloque cardíaco de tercer grado; Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación de QTC o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipocalemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada por debajo de 40 años (pacientes estables en medicamentos concomitantes conocidos Para prolongar el intervalo QT puede permitirse participar en el estudio, siempre que su intervalo QT corregido medio (QTCF) sea <450 ms en hombres o <470 msec en mujeres al inicio y después de la discusión con el investigador principal); Uso de medicamentos que pueden causar torsadas de puntos.
• Historia o presencia de miopatía o creatina quinasa elevada (CK)> 5 x Límite superior de lo normal (ULN) en 2 ocasiones en la detección.
• El participante tiene condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea severa al reposo o que requeriría una terapia de oxígeno, deterioro renal severo [E.G. El aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucra el estómago o intestino pequeño, o la enfermedad de Crohn preexistente o la colitis ulcerosa o una condición crónica preexistente que resulta en diarrea de grado 2 o superior de grado basal).
• Terapia previa con terapia con inhibidor de histona-desacetilasa; Más de 3 líneas anteriores de terapia.
• Tratamiento con fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 dentro de las 2 semanas previas a recibir fármaco de estudio.
• Tratamiento previo con fármacos neumotóxicos, p. Busulfan, bleomicina, en el último año. Si la terapia previa en la vida útil, entonces excluía si el historial de toxicidades pulmonares de la administración. Los pacientes que han recibido tratamiento con nitrosoouas (por ejemplo, BCNU, CCNU) en el año anterior a la entrada del estudio sin experimentar toxicidad pulmonar están permitidos en el estudio.
• Tratamiento con otro medicamento en investigación u otra intervención dentro de las 5 vidas medias del producto de investigación, lo que sea más largo.
• Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayores que los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (NCI CTCAE versión 5.0) Grado 1 en el momento de comenzar el tratamiento del estudio y los pacientes con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles después Discusión con el investigador principal.