Estudio clínico del tratamiento con automóviles C402-CD19 en sujetos con linfoma de células B recurrentes o refractarias (C402)

Criterios de inclusión:

Debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer 18-75 años (inclusive);
2. Los pacientes pueden comprender este estudio y capaces de proporcionar consentimiento informado;
3. Pacientes con disposición a estar en el estudio y cumplir con los procedimientos de visita de estudio y otros requisitos de protocolo;
4. Diagnosed with CD19-positive large B-cell lymphoma (LBCL) based on cytology or histology according to the WHO 2016 standards, including diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified (DLBCL-NOS), grade 3b follicular lymphoma (FL), transformed diffuse large B-cell lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBL), high-grade B-cell lymphoma (HGBL) con reordenamientos MYC, BCL-2 y/o BCL-6, y el linfoma de células B de alto grado no especificado (HGBL-NOS). Para el estado de expresión de CD19, los sujetos con un registro pasado claro del diagnóstico histológico tumoral como CD19 positivo (dentro de los 6 meses antes de la detección sin tratamiento relacionado con CD19 en los últimos 6 meses) y tumores que muestran niveles de linfoma positivos para CD19 ≥ 50% por IHC o niveles de linfoma positivo para CD19 ≥ 70% por citometría de flujo. Si no hay pruebas de tumor CD19 anteriores o el resultado es más de 6 meses antes de la detección, la institución debe proporcionar una nueva muestra de patología tumoral para el diagnóstico positivo de CD19 por la institución, con IHC que muestra los niveles de linfoma positivos para CD19 ≥ 50% o citometría de flujo que muestran niveles de linfoma positivo para CD19 ≥ 70%.
5. Para sujetos de linfoma de células B grandes o refractarias o recidivantes, debe haber recibido al menos terapia basada en antraciclina y rituximab (u otros medicamentos dirigidos a CD20, excluyendo casos negativos CD20). Si se trataba previamente con R-CHOP u otra terapia dirigida a CD20, el mejor resultado del tratamiento antes de la recaída debe haber sido la remisión completa (CR). Los sujetos deben cumplir con los criterios de recaída, progresión o falla después de la terapia de segunda línea; o recaída después del trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas (Auto-HSCT). Si el sujeto se ha sometido a Auto-HSCT anterior, el mejor resultado del tratamiento antes de la recaída debe haber sido CR, y la recaída debe ocurrir más de 12 meses después del tratamiento anterior. (El refractario se define como la mejor respuesta al tratamiento más reciente que es progresión de la enfermedad o enfermedad estable después de al menos 2 ciclos de la terapia de última línea).
6. Según los criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento de Lugano 2014, al menos una lesión tumoral medible debe estar presente (las lesiones se pueden medir con resultados de PET; lesiones de ganglios linfáticos [Eje largo LDI> 15 mm] o lesiones nindales adicionales [eje largo LDI> 10 mm]);
7. Tiempo de supervivencia esperado superior a 12 semanas;
8. Puntaje ECOG de 0-1;
9. Capaz de establecer una ruta intravenosa para la recolección PBMC, cumpliendo con los siguientes parámetros hematológicos antes de la detección: hemoglobina ≥ 80 g/L, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.0 × 10^9/L, recuento de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L, período de lyphocytes de 0.5 × 10^9/L (si usa estímulos de maldito óseo o flujo de sangre, un período de transmisión de sangre, es un período de frase de lana de sangre, un período de lavado de sangre, un período de lavado de sangre, es un período de lavado de sangre, es un período de lavado de sangre, un tiempo de lavado de sangre, es un tiempo de lavado de sangre. Requerido;

10. La función hepática y renal, así como la función de corazón y pulmón, deben cumplir con los siguientes requisitos:

    1. Creatinina sérica ≤ 1.5 × Uln o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (usando la fórmula Cockcroft-Gault);
    2. Fracción de eyección ≥ 50%, sin derrame pericárdico clínicamente significativo o derrame pleural detectado;
    3. Saturación de oxígeno ≥ 92% sin soporte de oxígeno;
    4. Bilirrubina total ≤ 1.5 × Uln (para pacientes con síndrome o linfoma de Gilbert que involucra el hígado, ≤ 3 × Uln);
    5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × Uln;
    6. Fibrinógeno ≥ 1.0 g/L; Tiempo de tromboplastina parcial activado ≤ 1.5 × Uln, tiempo de protrombina (PT) ≤ 1.5 × Uln;
11. No más de 1 mes antes de la detección, el sujeto debe haber participado en otro estudio clínico intervencionista y recuperarse a un nivel de gravedad de ≤ 1 para cualquier evento adverso relacionado con el tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Historia de recepción del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, terapia de células adoptivas (como la terapia CAR-T) u otras terapias celulares modificadas por genes;
2. Cualquier participación activa del sistema nervioso central (SNC) (incluida la sintomática y asintomática), o un historial de enfermedad del SNC (como la epilepsia, la isquemia cerebral/hemorragia, la demencia, los trastornos cerebelosos o las enfermedades autoinmunes que involucran el CNS);
3. Positivo para el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG) o el anticuerpo de núcleo de hepatitis B (HBCAB) con positividad de ADN de HBV de sangre periférica, o sujetos con títulos de HBV por encima del límite superior del rango normal para el centro de estudio; positivo para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) y la positividad del ARN de VHC de la sangre periférica; positivo para el ADN de citomegalovirus (CMV); positivo para el anticuerpo del virus de inmunodeficiencia humana (VIH); positivo para la prueba de sífilis;
4. Cualquier enfermedad sistémica inestable, que incluye, entre otros, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (dentro de los 6 meses previos a la detección), infarto de miocardio (dentro de los 6 meses previos a la detección), insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación Corazón de Nueva York [NYHA] clasificación ≥ III), sangrado activo, arrendamiento severo que requieren drogadices de drogas, hídrico, tratamiento de drogas, o meticates.
5. Presencia de tumores malignos que no sean el linfoma grande de las células B, a excepción del cáncer de piel no melanoma curado, el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de próstata localizado, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma ductal in situ y otros cánceres con una supervivencia libre de enfermedad de más de 5 años;
6. Presencia de linfoma gástrico, enfermedad voluminosa, antecedentes de leucemia CD19+, o enfermedades autoinmunes activas (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, taiditis hashimoto, etc.);
7. La presencia de infecciones activas no controladas que requieren tratamiento (por ejemplo, sepsis, bacteriemia, fungemia, viremia) (las infecciones del tracto urinario leve o las infecciones del tracto respiratorio superior son excepciones), con la excepción del tratamiento antiinfección profiláctica (para infecciones bacterianas, fungales, virales, etc.);;
8. Los sujetos que han recibido tratamiento de esteroides sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la recolección de PBMC y están determinados por el investigador que requieren un tratamiento de esteroides sistémico a largo plazo durante el período de tratamiento (excepto la inhalada, la aplicación local o las dosis de reemplazo fisiológica [hidrocortisona ≤7 mg · D-1 o prednisona equivalente ≤5 mg · d-1 o dexamethasona ≤0.5 mg mg-1];
9. Los sujetos que han recibido tratamiento antitumoral dentro de las 8 semanas o 5 vidas medias (los medicamentos específicos deben evaluarse en detalle) antes de la recolección PBMC, incluida la quimioterapia, la terapia dirigida a CD20, etc.; radioterapia local dentro de las 12 semanas;
10. Los sujetos que han utilizado el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos (GM-CSF) dentro de las 4 semanas previas a la recolección PBMC o dentro de al menos 5 vidas medias (lo cual es más corto);
11. Los sujetos que han recibido tratamiento con alendronato dentro de los 6 meses previos a la recolección PBMC, o que han recibido el tratamiento con fludarabina, cladribina o bendamustina dentro de los 3 meses antes de la recolección PBMC;
12. Los sujetos que se han sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la detección (según lo definido por "medidas de aplicación clínica de tecnología médica" y "cirugías de grado 3 y 4") o que no se han recuperado completamente de ningún procedimiento invasivo previo;
13. Sujetos que han recibido una vacuna en vivo dentro de los 28 días previos a la colección PBMC;
14. Mujeres embarazadas o lactantes, o aquellas que planean quedar embarazadas durante el período de tratamiento o dentro de los 2 años posteriores al tratamiento, o sujetos masculinos cuyas parejas planean quedar embarazadas dentro de los 2 años posteriores a la inyección celular del sujeto masculino;
15. Sujetos a quienes el investigador considera inadecuado para participar en este ensayo.