Studio clinico del trattamento C402-CD19-CAR in soggetti con linfoma recidiva o refrattario a cellule B (C402)

Criteri di inclusione:

Deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Maschio o femmina 18-75 anni (inclusivo);
2. I pazienti possono comprendere questo studio e in grado di fornire un consenso informato;
3. Pazienti con volontà di essere nello studio e rispettare le procedure di visita allo studio e altri requisiti di protocollo;
4. Diagnosticato con linfoma a grandi cellule B CD19 positivo (LBCL) basato su citologia o istologia secondo gli standard del 2016 dell'OMS, incluso il linfoma a cellule B diffuso non altrimenti specificato (DLBCL-NOS), Linfoma follicole di grassa di grado 3B (PMBLE di grado di gradi (PMBLE-B-grado (HGBL) con riarrangiamenti MYC, Bcl-2 e/o BCL-6 e linfoma a cellule B di alto grado non altrimenti specificato (HGBL-NOS). Per lo stato di espressione di CD19, soggetti con un chiaro record passato della diagnosi istologica del tumore come positivo CD19 (entro 6 mesi prima dello screening senza alcun trattamento correlato a CD19 negli ultimi 6 mesi) e tumori che mostrano livelli di linfoma CD19-positivi ≥ 50% mediante IHC o livelli di linfoma CD19 ≥ 70% mediante citometria a flusso. Se non ci sono precedenti test tumorali CD19 o il risultato è superiore a 6 mesi prima dello screening, un nuovo campione di patologia tumorale deve essere fornito o rientrato per la diagnosi positiva CD19 da parte dell'istituzione, con IHC che mostra i livelli di linfoma CD19 positivi ≥ 50% o la citometria a flusso che mostrano i livelli di linfoma CD19 ≥ 70%.
5. Per i soggetti refrattari o recidivati ​​di linfoma a cellule B, deve aver ricevuto almeno terapia a base di antraciclina e rituximab (o altri farmaci bersaglio di CD20, esclusi i casi negativi CD20). Se precedentemente trattato con R-CHOP o altra terapia mirata a CD20, il miglior risultato del trattamento prima della recidiva deve essere stato completo di remissione (CR). I soggetti dovrebbero soddisfare i criteri di recidiva, progressione o fallimento dopo terapia di seconda linea; o ricaduta dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (Auto-HSCT). Se il soggetto ha subito un precedente Auto-HSCT, il miglior risultato del trattamento prima della ricaduta deve essere stato CR e la ricaduta dovrebbe verificarsi più di 12 mesi dopo il trattamento precedente. (La refrattario è definita come la migliore risposta al trattamento più recente è la progressione della malattia o la malattia stabile dopo almeno 2 cicli della terapia di ultima linea).
6. Secondo i criteri di valutazione della risposta al trattamento di Lugano 2014, dovrebbe essere presente almeno una lesione tumorale misurabile (le lesioni possono essere misurate con risultati PET; lesioni linfonodali [assi lunghi LDI> 15mm] o lesioni nodali extra [assi lunghi LDI> 10mm]);
7. Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 12 settimane;
8. Punteggio ECOG di 0-1;
9. In grado di stabilire un percorso endovenoso per la raccolta PBMC, soddisfacendo i seguenti parametri ematologici prima dello screening: emoglobina ≥ 80 g/L, conteggio dei neutrofili assoluti ≥ 1,0 × 10^9/L, conteggio piastrinico ≥ 75 × 10^9/L, conteggio dei linfociti ≥ 0,5 × 9/L. richiesto;

10. La funzione epatica e renale, nonché la funzione cardiaco e polmonare, dovrebbero soddisfare i seguenti requisiti:

    1. Creatinina sierica ≤ 1,5 × clearance ULN o creatinina ≥ 50 ml/min (usando la formula Cockcroft-Gault);
    2. Frazione di eiezione ≥ 50%, senza versamento pericardico clinicamente significativo o versamento pleurico rilevato;
    3. Saturazione di ossigeno ≥ 92% senza supporto di ossigeno;
    4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (per i pazienti con sindrome o linfoma di Gilbert che coinvolgono il fegato, ≤ 3 × ULN);
    5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × Uln;
    6. Fibrinogeno ≥ 1,0 g/L; Tempo di tromboplastina parziale attivato ≤ 1,5 × ULN, tempo di protrombina (Pt) ≤ 1,5 × ULN;
11. Non più di 1 mese prima dello screening, il soggetto deve aver partecipato a un altro studio clinico interventistico e recuperato a un livello di gravità di ≤ 1 per eventuali eventi avversi correlati al trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Storia della ricezione del trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche, della terapia cellulare adottiva (come la terapia CAR-T) o di altre terapie cellulari modificate dal gene;
2. Qualsiasi coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (CNS) (incluso sintomatico e asintomatico) o una storia di malattia del SNC (come epilessia, ischemia cerebrale/emorragia, demenza, disturbi cerebellari o eventuali malattie autoimmuni che coinvolgono il CNS);
3. Positivo per l'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) o l'anticorpo core di epatite B (HBCAB) con positività del DNA HBV periferiche di HBV o soggetti con titoli HBV sopra il limite superiore dell'intervallo normale per il centro di studio; Positivo per l'anticorpo di virus dell'epatite C (HCV) e positività per l'RNA dell'HCV periferico; positivo per il DNA di citomegalovirus (CMV); positivo per l'anticorpo virus dell'immunodeficienza umana (HIV); positivo per il test di sifilide;
4. Qualsiasi malattia sistemica instabile, incluso ma non limitato all'angina instabile, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio (entro 6 mesi prima dello screening), infarto miocardico (entro 6 mesi prima dello screening), insufficienza cardiaca congestizia (redazione di nyha [NYHA] classificazione ≥ III), sanguinamento attivo, grave arattitmie che richiedono un trattamento farmacologico, emetto o melabolic.
5. Presenza di tumori maligni diversi dal linfoma di grandi cellule B, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma curato, del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma prostatico localizzato, del carcinoma della vescica superficiale, del carcinoma duttale in situ e altri tumori con una sopravvivenza libera da malattia di oltre 5 anni;
6. Presenza di linfoma gastrico, malattia voluminosa, storia di leucemia CD19+ o malattie autoimmuni attive (ad es. Lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, sindrome di reumatoide, psoriasis, psoriasi multipia
7. Presenza di infezioni attive non controllate che richiedono un trattamento (ad es. Sepsi, batteriemia, fungemia, viremia) (lievi infezioni del tratto urinario o infezioni del tratto respiratorio superiore sono eccezioni), ad eccezione del trattamento anti-infezione profilattico (per il trattamento batterico, fungino, virale, ecc.);
8. I soggetti che hanno ricevuto un trattamento di steroidi sistemici entro 2 settimane prima della raccolta PBMC e sono determinati dallo investigatore per richiedere un trattamento steroideo sistemico a lungo termine durante il periodo di trattamento (ad eccezione di inalazione, applicazione locale o dosi di sostituzione fisiologica [idrocortisone ≤7 mg · d-1 o prednisone equivalente ≤5 mg · d-1 o dexamethesone ≤0.5 mg-1);
9. I soggetti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale entro 8 settimane o 5 emivite (i farmaci specifici devono essere valutati in dettaglio) prima della raccolta PBMC, tra cui la chemioterapia, terapia mirata al CD20, ecc.; radioterapia locale entro 12 settimane;
10. Soggetti che hanno usato il fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF) o il fattore di stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) entro 4 settimane prima della raccolta PBMC o in almeno 5 mezze-leve (qualunque sia più breve);
11. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento con alendronato entro 6 mesi prima della raccolta PBMC o che hanno ricevuto il trattamento con fludarabina, cladribina o bendamustina entro 3 mesi prima della raccolta PBMC;
12. Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dello screening (come definito da "misure di applicazione clinica della tecnologia medica" e "interventi chirurgici di grado 3 e 4") o che non si sono completamente ripresi da nessuna precedente procedura invasiva;
13. Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della raccolta PBMC;
14. Le donne in gravidanza o in allattamento al seno, o coloro che prevedono di rimanere incinta durante il periodo di trattamento o entro 2 anni dopo il trattamento, o soggetti maschi i cui partner prevedono di rimanere incinta entro 2 anni dall'iniezione cellulare del soggetto maschile;
15. Soggetti che l'investigatore ritiene inadatto a partecipare a questo processo.